咬成辣椒,很快就变得疼痛的热感侵入口腔。将您的手举到蜡烛的火焰上:您感觉到热量,然后感到疼痛,并迅速将其清除。胡椒和痛苦的热量:这两种刺激与疼痛有何关系?想象一下,对手臂施加了痛苦的刺激。皮肤中的神经末梢可以检测到它。这些感觉神经元的细胞体-伤害感受器-位于所谓的背根神经节,分布在整个脊髓中。从每个细胞体开始两个长的延伸-形成轴突或神经纤维。一个在皮肤和嘴中,携带“分子感觉检测器”,另一个则将感觉信息传输到骨髓(然后传输到大脑)。 (见图1)。在剧烈疼痛的情况下,信号几乎是瞬间传输的,这使身体能够迅速做出反应:烧伤自己时,甚至在意识到疼痛原因之前,就将手从火焰上移开。 。立即拔出手可以限制伤害。

TRPV1接收器

这就是疼痛检测的原理。但是发现辣椒中含有辣椒素,辣椒素是一种能够刺激……伤害感受器末端的分子。实际上,这些神经元通过发出疼痛感来指示危险(过量食用辣椒会损害消化道)。因此,疼痛和辣椒是有联系的。此外,辣椒素受体名为 电视1属于一个大家族的受体 色氨酸 (瞬态受体电位),其中几个代表可以检测到...温度。

对于大多数生物而言,感知温度几乎与感知疼痛同样重要。在恒温中-保持体温恒定的动物-在进化过程中,控制生理温度的需求与确定温度差小于1度的感觉系统的发展有关。这就是来自同一个家庭的分子如何联系疼痛,热量和胡椒。这些接收器 色氨酸 存在于皮肤,肌肉,肌腱,关节和内脏中。我们将研究它们在热敏感性和疼痛中的作用。位于伤害感受器的末端以及中枢神经系统(大脑和脊髓)中, 电视1 est impliqué non seulement dans la chaleur 痛苦, mais aussi dans les douleurs chroniques.

La chaleur 痛苦

在人类中,至少有28个基因编码“超家族”的受体蛋白 色氨酸。后者根据其氨基酸序列分为六个受体家族(氨基酸是蛋白质的组成部分):这三个家族的代表是香草素(电视),褪黑素(转速)和一个名为 锚蛋白跨膜蛋白1 (色氨酸a1)是检测温度变化的感官传感器。

通过发现这些受体 色氨酸 由周围神经系统的感觉神经元受热或受冷激活后,人们便知道如何检测外部温度。感觉神经元受体位于周围(例如在皮肤中),并且细胞体聚集在背根神经节中。从这些神经节开始,轴突进入脊髓并终止于背角。从那里,其他神经元将感觉信息传递到大脑,尤其是丘脑,丘脑是热敏性和疼痛的综合中心。 (请参阅第11页的方框).

纤维有几种类型,取决于它们是否被髓鞘包裹着-是否加速由这些纤维传递的电信息的传导-以及还取决于它们的直径:大直径的有髓纤维(纤维 A-β)传导由低强度的机械刺激(例如压力)产生的触觉信息;小直径纤维-髓鞘纤维 A-三角和无髓纤维 C -传达由热刺激(冷和热)和高强度(例如烧伤)产生的皮肤信息。

从环境到细胞

热受体是跨膜蛋白-插入神经末梢膜的大分子-也是离子通道。温度的局部升高将有利于受体的构象(几何形状)的修饰,该修饰将打开。通道的开放允许正离子,钙离子Ca的进入2+ 和钠+ 特别是在感觉神经末梢。该现象产生局部去极化,也就是说在膜的任一侧上的电势差,使得电信号在轴突中传输。

因此,受体将环境刺激的变化转化为细胞兴奋性的变化并转化为细胞内分子信号(特别是钙离子通量的形式)。这些消息被发送到大脑。每个受体都能识别一定的温度范围,这些范围涵盖了哺乳动物检测到的所有温度(10至55°C)。例如,接收器 电视1 -辣椒素的-被称为伤害性的痛苦热激活,也就是说,温度高于44°C。

酸度和炎症使受体敏感

但是离子通道 色氨酸 不仅是热或冷的热感受器;它们还捕获强烈的刺激,这是痛苦的根源。在这种情况下尤其如此 电视1。 1997年,它被发现作为辣椒素的受体,辣椒素是一种从辣椒中提取的化合物,具有刺激性(“热”)味,在带有浓郁味道的菜肴中受到赞赏。它最初被称为类香草素受体 Vr1,因为辣椒素属于这一分子家族。实际上,该受体是第一种对物理量,热量的变化敏感的分子受体,这在传递痛苦信息的感觉神经元膜中已有描述。可以这样理解,这些光纤也传递热信息。 电视1 是造成辣椒烧灼感的原因。

当“痛苦的”温度升高激活时,该通道使钙离子进入神经元。它还具有另一个特性:其激活阈值可以根据神经元沐浴环境的酸性而变化。确实,在质子过量的情况下  H+,例如在炎症反应期间,酸度降低(一种称为局部酸中毒的状况)。这些离子 H+ 降低热量激活接收器的阈值 电视1 -我们说质子使受体敏感。该阈值在中性介质中较高(温度必须高于44°C才能激活受体),但在酸性介质中则较低(34°C的无痛热刺激足以激活受体)。发生炎症性酸中毒时,即使刺激微弱,也会感到疼痛。

然后表明受体的转运 电视1 沿着背根神经节的感觉纤维是顺行的,也就是说,它发生在细胞体到皮肤的周围末端(受体在细胞体中合成,然后转运到定期“回收”的轴突末端的膜)。现在这种运输 电视1 仅存在于小直径神经元中,小神经元已知与疼痛扩散有关。所以, 电视1 仅存在于小直径纤维的末端 (见图2) : quand il est stimulé par la capsaïcine ou la chaleur, il transmet une 在 formation 痛苦.

疼痛要么是急性的,也就是说时间有限(最多持续几周),要么是慢性的,也就是说,持续了三个多月。造成慢性疼痛的主要原因有两个:慢性炎症(例如在风湿性疾病中可见)和周围或中枢神经系统的损伤,这些损伤引起所谓的神经性疼痛。在后一种情况下,患者通常会感到非常剧烈的疼痛,有时难以忍受,尽管这是由于刺激强度低而引起的,在“正常”情况下不会感到疼痛,例如简单地在皮肤上摩擦。 ;他们患有异常性疼痛。不幸的是,大多数止痛药不能或根本不能缓解这种疼痛。

低刺激会导致疼痛

炎症是攻击的生物受害者体内组织的一种非特异性防御​​反应,无论是什么原因:烧伤,割伤,破裂,细菌感染,手术等。这种具有免疫起源的防御反应具有四个特征:发红,发热,肿胀(组织肿胀)和疼痛。疼痛是由于免疫系统的激活所致, 通过 它合成的化学介体刺激周围的感觉和植物神经系统-一组独立于意志而控制生理功能的神经,例如呼吸和心率。

TRPV1越来越敏感

收件人 电视1 会参与炎症反应,因为在炎症性疼痛的特征中会发展出对热的超敏性,特别是因为局部酸中毒会引起过敏 电视1 通过降低其激活阈值。更重要的是,在发炎期间,缓激肽(一种注射到小鼠中会引起剧烈疼痛的肽)被释放到组织中:该分子还对 电视1。另外,对热的超敏性是由于受体表达增加。 电视1 ;研究表明,在背根神经节中,受体的数量 电视1炎症发作后48小时,神经元的密度以及表达神经元的密度都会增加。

同样,接收者 电视1 会干预神经性疼痛。这些可能是由于切割后周围神经的破坏,意外撕裂或由于糖尿病(高血糖会破坏无法再适当供应神经的血管)或病毒引起的周围神经变性-例如疱疹-等表达的增加  电视1 一定程度上与这种痛苦有关。

这一假说在坐骨神经损伤引起的大鼠神经性疼痛模型中得到了证实。尽管刺激不一定痛苦,但这些大鼠仍感到疼痛。分子阻断受体 电视1 减轻大鼠的神经性疼痛,并且在未损伤的神经的感觉神经元中减少 电视1 尤其是在不正常表达的有髓纤维中尤其如此。

在临床上以及在具有神经性疼痛的动物模型中,辣椒素可减轻疼痛。辣椒素不是医学上的新分子。长期以来,它已被用于乳膏中以通过局部施用来减轻疼痛,例如在由于疱疹病毒或糖尿病引起的慢性疼痛中以及在风湿性疾病中。辣椒素激活受体时如何缓解疼痛 电视1 ?

减轻痛苦

高浓度涂于皮肤上 通过 这些乳霜,首先会由于刺激受体而产生刺激感(就像人们吃辣椒时一样) 电视1。然后,表达该受体的感觉纤维脱敏。确实,受体 电视1 根据其功能所需的“更新”周期,它们在膜表面上出现并消失。当它们被过量的辣椒素不断刺激时,它们就饱和了,这种循环减少了,它们在纤维表面上的表达越来越少。因此后者不那么兴奋。

在某些情况下,过度刺激 电视1 引起细胞内钙浓度的永久增加,从而引起纤维变性(高浓度时,钙对神经元有毒)。由于纤维不再传递痛苦的信息,因此痛苦减轻了。然而,这些乳膏的使用存在争议:一些患者因为辣椒素引起灼热感而停止治疗,但这种灼热感并不总是可以忍受的。

收件人 电视1 因此在慢性疼痛中起主要作用。通过开发模拟辣椒素对受体作用的分子,也有可能治疗炎症性和神经性疼痛。 电视1 设备或阻止它。但是目前,尚未开发出这种治疗方法。

特别是由于该受体不仅存在于周围神经系统中,而且还存在于大脑和脊髓的疼痛区域。早在1970年代,人们就认为接收器 电视1 存在于中枢神经系统中;但是它的存在一直存在争议,因为那里的丰富度比背根神经节少30倍。越来越多的灵敏的检测方法已经可以证实这一假设。那么,这种受体会更高程度地参与疼痛吗?

TRPV1存在于大脑中

周围炎症导致受体表达增加 电视1 不仅在外围,而且在背角。疼痛的刺激导致谷氨酸(一种兴奋性神经递质)在与背角神经元形成的突触中释放。谷氨酸然后与这些神经元表达的受体结合。强烈和长时间刺激伤害感受器会导致背角神经元大量释放小分子配体。这些配体扩散到其细胞内受体结合位点 电视1,位于突触前伤害感受器上,因此维持“回溯”激发回路。感觉神经元持续兴奋,疼痛持续  (请参阅第19页的方框)。这种不平衡将部分解释某些慢性疼痛。

另外,接收器 电视1 存在于与疼痛的传播或控制有关的大脑的许多区域(前额腹侧脑干,导水管周围灰质等)。他无疑在其中发挥了作用。为了证实这一点,创造了转基因动物,其中编码受体的基因 电视1 不再表现自己:这些动物因炎症和高温引起的疼痛减轻。异常性疼痛-由低强度刺激引起的剧烈疼痛,通常是无痛的-也可能在局部发炎(例如,由于受伤或感染引起)或周围神经受损后出现,并影响整个领域比最初的病变更广泛。这些症状归因于脊髓和大脑神经元的“中央敏化”,也就是说,它们的兴奋性阈值降低。最近发现,受体 电视1 中枢神经系统在这种异常性疼痛中起重要作用。

止痛

另外,已知受体 电视1 参与与疼痛控制有关的导水管周围灰色物质的活动;实际上,这种脑干结构是通往脊髓的向下路径的来源,该路径抑制了背角的神经元。但是,对于这种结构的作用机理仍然知之甚少。接收者 电视1 在严重的压力诱发的镇痛中也起作用-当您非常害怕时,您不再感到疼痛。这种疼痛抑制涉及导水管周围的灰质和大脑杏仁核,后者处理疼痛的情绪成分。这两个区域表达受体 电视1.

限制自己对热和冷的温度敏感度(无论是否痛苦)以描述家族受体的功能 色氨酸 会还原。例如,对于 电视1,其表达仅限于神经组织的教条受到质疑;最近显示 电视1 存在于皮肤,膀胱,肝脏等各种组织中。而且,这个非详尽无遗的清单也在不断增长。这个故事从辣椒中的辣椒素开始,然后在感官生理学领域继续。将来,由于它是特异性的,我们是否会拥有强大的分子药理学来治疗疼痛?一定会激发冒险的乐趣!

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