阿尔茨海默氏症:专有名称已成为通用名称。真是个好名字!大脑疾病的象征。然而,直到几年前,只有少数专门的神经科医生使用阿尔茨海默氏病一词来描述当时被认为罕见的病理学。疾病的发病率突然增加了吗?可能没有:该疾病的临床描述可以在 平行生活可能是Emmanuel Kant,Joseph Haydn甚至是Albert Einstein遭受了痛苦。

然后我们谈到“挥霍”或“重返童年”,这些症状似乎是衰老的必然结果。人们认为这是由于大脑动脉的逐渐阻塞所致,这导致了大脑的软化。如果未在年轻人中发现相同类型的智力障碍,则无论如何,软化无疑将长期以来一直是一种诊断,无论哪种原因都太年轻了,以至于不致变质。

第一位阿尔茨海默氏病患者的故事一次又一次地被讲述。在。。。之初 xx e 世纪,德国精神病医生和显微学家AloïsAlzheimer检查了一名年轻患者(60岁以下),患有严重和进行性智力障碍:幻觉,健忘症,写作和行为障碍。在检查死者的大脑后,阿尔茨海默氏症发现了病变,即大脑结构的可见变化。它们有两种类型:老年性斑块(Oskar Fischer已经在老年患者中观察到了老年斑,因此得名)和阿尔茨海默氏症首先描述的神经原纤维变性。

将症状与脑损伤相关

因此,其原因尚不清楚的认知症状与大脑的可见变化有关。这种联系的发现是现代痴呆概念的起源:大脑皮层的损伤会产生智力症状,例如记忆力,言语,手势以及视觉或听觉识别障碍。

也许是为了确保他的学生(老年痴呆症)升入大学,当时最著名的德国精神病医生埃米尔·克雷佩林(Emil Kraepelin)首次使用了“老年痴呆症”一词。据他说,这是“老年性”痴呆。今天,我们知道这个发病年龄-60岁之前-对于阿尔茨海默氏病来说并不常见,仅占一小部分病例。这就是为什么被认为是老年性病理的阿尔茨海默氏病数十年来一直“罕见”的原因...

在此期间 xx e 世纪,一般医学特别是神经病学分为许多专业:检查大脑的显微学家以“神经病理学”的名字个体化;临床医生,神经科医生,精神病医生和老年医生学会认识到不同类型的痴呆症;流行病学家通过越来越严格的方法来测量疾病的发生频率。 1978年,发生了决定性的转折:神经学家Robert Katzman和神经病理学家Robert Terry都是美国人,他们组织了第一次有关痴呆症的国际会议,并发表了一份报告,其基本思想是“老年痴呆症是老年性痴呆的重要组成部分。

在老年痴呆症的诊断下将老年痴呆症和老年痴呆症合并在一起具有重要的意义:以前很少见,它成为最常见的神经系统疾病之一。不再需要“挥霍”或“软化大脑”!这是阿尔茨海默氏病。这种变化不仅仅是语义上的:大约在同一时间,神经病理学家在被认为具有大脑软化作用的老年患者的大脑中观察到了阿尔茨海默氏病(老年)的特征性病变。因此,通过发现疾病的特定病变,显微镜使人们有可能鉴定该疾病。

“gâtisme”的结尾

发现病灶还意味着寻找新的研究角度:我们现在可以(从死者的大脑中)分离病灶并对其进行分析(例如,通过查找其分子成分)。这项工作的结果开启了“生化”研究阶段,导致了涉及的蛋白质和编码这些蛋白质的基因的产生。这些发现尤其使该疾病的动物模型得以发展。

阿尔茨海默氏病病变的外观如何?他们在哪?它们何时出现?它们可以在动物中繁殖吗?可以通过治疗改变它们吗?

在阿尔茨海默氏症时代,在显微镜下观察大脑的技术已经得到了发展:切片机-使大脑“切片”厚几微米的仪器-显微镜的质量很高。没有经过特殊处理的薄织物观察结果令人失望:其透明性仅显示几乎看不见的结构。必须对其进行“着色”以显示其包含的元素。

见病变

这就是阿尔茨海默氏症使用几年前由另一位医生显微镜学家Max Bielschowsky开发的所谓银法的原因。该原理虽然不为人所知,但很简单。将组织切片浸入银盐溶液,例如硝酸银溶液中。然后,像照片一样,通过还原剂将银“显露”:电子的作用将可溶性的离子银转变为金属的不溶性银,并沉淀在切口上。但是,这种沉淀不会在织物的任何地方发生:金属银覆盖着所谓的纤维状结构-它们具有细小的纤维形式-并通过将它们染成黑色(如在负片上)使其可见。我们将看到阿尔茨海默氏病的病变是纤维状的,因此可以通过这种方法发现。

正如我们已经提到的,病变分为两种类型:老年斑和神经原纤维变性 (见图1)。第一个是球形的,直径从30到100微米。它们在中心含有均质物质的细胞外沉积物-称为淀粉样蛋白,我们将回到这一方面-并且在外围,神经延展区(特别是轴突)环绕惰性中心 (见图2)。它们还含有小胶质细胞(大脑的巨噬细胞或清洁细胞),位于中央附近,负责中度炎症反应。

第二种损害是神经原纤维变性,由一种在神经元内部积累的物质组成,这种物质被组织成直径较小的纤维,称为原纤维。 (见图3)。他们在1960年代初在电子显微镜下的观察引发了争议。 R. Terry认为这些是神经元中天然存在的成分,但经过修饰:微管-像铁轨一样,允许分子在神经元中运输。他称它们为“扭曲小管”。伦敦的迈克尔·基德(Michael Kidd)将来是对的,他认为它们是由螺旋状成对的细丝(或 phf 对于 螺旋线对 )。

因此,已使用显微镜发现并鉴定了病变。仍然需要分析它们,以找出它们的成分,这比预期的要复杂得多:神经原纤维变性和老年斑确实含有化学稳定的结构,难以溶解,分离和分析。

老年斑的中心由称为淀粉样蛋白的物质的沉积物组成。这个形容词是什么意思?让我们回到结尾 ix e 世纪之初,德国病理学家鲁道夫·维尔丘(Rudolf Virchow)做了病理解剖学-也就是说,对患病组织进行了宏观和微观检查-这是贵族的第一封信。 Virchow发现了一种状况,其中某些器官(例如心脏,脾脏,肝脏和舌头)的大小增大并且变得异常坚硬。这些组织包含一种物质,他试图通过使该组织与lugol(由碘组成)溶液发生反应来识别这种物质:根据我们的知识,当我们刷患病的组织时会发生颜色变化。时间,糖原或淀粉-糖的存在。因此,Virchow得出结论,组织中充满了类似淀粉的物质,因此称为“淀粉样蛋白”( 淀粉 是指淀粉,并且 -ID 看起来像谁)。

实际上,几年后证明,Virchow的颜色不是糖而是蛋白质。另外,发现淀粉样物质具有特定的光学性质:当被照射时,其反射两条光线,称为双折射的性质,并且反射的光线之一改变波长,称为二色性。某些染料-刚果红或硫黄素-专门结合到这种淀粉状蛋白材料上。在电子显微镜下,该物质呈原纤维状。

分层结构

1927年,比利时精神病医生Paul Divry指出,刚果红也标记了老年斑的中心-出乎意料的是,它是“淀粉样蛋白”。数十年来,人们一直试图确定斑块中的淀粉样蛋白是什么。

加利福尼亚大学的乔治·格伦纳(George Glenner)首次发现了淀粉样蛋白。他首先认为所有淀粉样物质都是由这种蛋白质组成的。但是他很快意识到,氨基酸序列并不是唯一的可能:许多蛋白质或肽(小蛋白质)可以变成“淀粉样蛋白”。

那么为什么蛋白质淀粉样蛋白呢? Glenner理解,决定其淀粉样蛋白特性的是蛋白质的二级结构(其在空间中的组织),而不是其氨基酸序列:某些蛋白质或某些肽能够在特殊折叠结构中的空间,称为折叠的β页。折叠的β片层的丰富性是蛋白质的不溶性,对刚果红和硫黄素的亲和力以及电子显微镜观察到的原纤维外观的原因。

但是,在老年斑中心呈β折叠构型的蛋白质或肽的本质是什么?神经病理学家已经表明,淀粉样蛋白物质经常浸润大脑周围脑膜的血管。 1984年,Glenner从船只而非老年斑中回收了这种物质;他鉴定出的肽直到那时才被发现:现在被称为β淀粉样蛋白(因为它采用的二级结构是β折叠)。

β淀粉样肽是由另一种蛋白质制成的  应用程式 (淀粉样前体蛋白(或淀粉样蛋白的前体),是跨膜的,也就是说可以穿过神经元的膜。的 应用程式 被特定的酶切割成两个位置,分别称为β和γ。 γ裂解是由几种蛋白质的复合物在神经元的膜中发生的。这就是β淀粉样蛋白肽的产生方式。的 应用程式 β-淀粉样蛋白和β-淀粉样蛋白肽是人体的正常组成部分,到目前为止,人们对其功能的了解还很少。

从那时起,我们使用了称为抗体的分子,该分子识别β淀粉样肽,并有可能通过免疫组织化学技术证实病变。因此,老年斑只是淀粉样蛋白β肽沉积中的一种类型:在患有阿尔茨海默氏病的患者的大脑中或在老年人的大脑中,沉积物可能很大,分布较差且沉积不佳。没有神经延伸-它们是分散的-相反,球形和密集-它们是“局灶性”沉积物。它是形成经典老年斑中心的病灶沉积物。

病理积累

神经原纤维变性是由什么引起的?在1980年代,获得了首批识别神经原纤维变性的抗体。根据当时的普遍观点,神经原纤维变性包括细胞骨架的元素,即一组蛋白质,就像骨骼一样,赋予细胞形状。在1985年,布鲁塞尔的让·皮埃尔·布赖恩(Jean-Pierre Brion)在患有阿尔茨海默氏病的患者的大脑样本上测试了针对tau蛋白的抗体时,已经提出了几种假设。 (微管蛋白相关单位, unité associée à la tubuline), une protéine associée aux microtubules du cytosquelette. L'anticorps marquait de façon sélective les dégéné神经原纤维的泛滥。

其他团队,包括里尔的安德烈·德拉科特和纽约的哈立德·伊克巴尔,也证实并澄清了这些数据。 tau蛋白是神经原纤维变性的主要成分。

像β淀粉样蛋白肽一样,tau蛋白是体内的正常分子,其积累是病理性的。它促进了从微管中分离出来的分子组织成与之结合的“轨道”。当它被磷酸化时-它带有几个磷酸基团-它不再与微管结合,从而防止了铁轨的形成并破坏了神经元的功能。在神经原纤维变性中,tau蛋白异常磷酸化:不仅在神经元的细胞体中蓄积,而且还在其轴突和树突中蓄积-神经元延伸。

病变可以解释阿尔茨海默氏病的症状吗?它们存在于大脑的特定区域。所有观察者都观察到了这种地形选择性:受高度影响的区域可以与完全空闲的大脑区域相连。这种选择性的原因仍然未知。

受影响最大的是大脑的最浅表部分-其“树皮”或皮层。在皮层中,发展了智力功能,例如记忆,语音,自愿手势,形状和字母的识别,或声音和单词的识别。皮质神经元的排列取决于区域。在位于颞叶内部的海马体(一个涉及记忆的区域)中,神经元的组织很特殊,很容易辨认。

病变在哪里?

大脑或新皮层主要由六层神经元组成,并组织成反映单个感觉模态(“单峰”区)或多个模态(“多峰”区)的功能区域。在大脑中,神经原纤维变性的分布不同于β-淀粉样肽沉积物的分布(这些差异在疾病发作时尤为明显)。实际上,病变随时间发展。

似乎有两个规则可以控制阿尔茨海默氏病病变的发展:首先,它们不消退或很少消退。一旦它们出现在给定的皮层区域,它们将一直呆在那里直到个体死亡。然后,根据一成不变的情况,它们总是影响相同的皮质区域 (见图4).

首先在内嗅皮层中观察到神经原纤维变性,然后在海马体(涉及记忆的区域)中观察到。然后,对新皮层区域感兴趣,首先是多峰区域,然后是单峰区域。淀粉样蛋白β肽沉积物出现在新皮层,然后出现在海马和内嗅区域,然后出现在皮层下核(大脑的中央区域),最后出现在脑干和小脑。

神经原纤维变性的密度和位置与症状密切相关,特别是与痴呆症相关,而β淀粉样蛋白肽沉积物并非如此。此外,经常在认为是智力正常的老年人中观察到该肽的大量沉积。神经原纤维变性的进展与疾病的临床严重程度密切相关,以致其分布可用于评估其阶段。例如,海马中神经原纤维变性的存在解释了记忆障碍的存在。

神经原纤维变性也出现在皮层下核中,特别是位于大脑底部的基底Meynert核。来自该核中神经元的轴突-产生神经递质乙酰胆碱-到达皮质的大区域。 Meynert的基底核就是这样参与大脑功能(例如注意力)的。当病变很多时,这些长距离连接是不足的。某些治疗旨在弥补这种胆碱能缺陷,以至少部分地恢复认知能力。

突触的丧失

到目前为止,我们仅考虑了由于蛋白质(tau蛋白和淀粉样蛋白β肽)的积累而引起的病变。我们没有考虑损害神经元或突触(神经元之间的连接)。神经元和突触的丧失并非阿尔茨海默氏病所特有;关于神经元死亡的争论已经很多,并且被认为是晚期,这可能是受损神经元功能障碍的长期后果。另一方面,突触的丧失是早期的,并且被认为是由于β淀粉样蛋白肽的积累所致,该β淀粉样肽形成了对突触有毒的结构。

很难评估普通人群的病变频率。一些项目已在特定的社会群体中对其进行了估算。 “修女研究”就是这种情况,圣玛丽的姐妹们同意在死后捐献大脑。分析得出了几个原则 验尸 老年人,智力正常的人或阿尔茨海默氏病患者的大脑。

第一个重要的事实:蛋白质损伤在人群中很常见,并且其患病率随着年龄的增长而迅速增加。例如,我们在巴黎Hôpitalde laSalpêtrière的神经病理学实验室研究的百岁老人的所有大脑都含有病变。

第二个重要概念是皮损发病年龄与最初症状之间的几十年差异:法兰克福大学的神经解剖学家Heiko和Eva Braak发现了内脏皮质的神经原纤维变性。 47岁的人中有一半-在那个年龄可能没有症状。

最后,阿尔茨海默氏病通常不会自行发生。在老年人中,血管病变通常与之相关,并加重后果-这解释了为什么预防性治疗血管疾病可以延迟该疾病最初症状的发作。

该疾病尚未揭示其所有秘密。一种病变会导致另一种病变的出现吗?病变如何解释症状?病变的原因是什么?研究是活跃的,特别是由于该疾病是主要的公共卫生问题。

为了了解其机理,在“模型”动物中进行研究尤为重要。直到最近,这种疾病的唯一动物模型还是自然的或由破坏引起的:在老猴子,熊,狗或猫中自然发现了β淀粉样蛋白肽的沉积;以及由某些大脑区域(例如Meynert的基底核)破坏而创建的模型,其目的仅在于了解症状而不是疾病的机理。

男人和老鼠

最近的“转基因”模型诱导了人类在动物中观察到的病变。通过分析少数几例家族性阿尔茨海默氏病病例,也就是通过病原体基因世代相传,使这一壮举成为可能。这些遗传形式是由于基因编码突变 应用程式 -β淀粉样肽的前体-或编码早老素的肽,早老素是参与β淀粉样蛋白的γ裂解的酶之一 应用程式 .

在转基因小鼠中,突变基因的引入 应用程式 人类,无论是否与早老素基因突变的基因相关联,都会促进大脑中β淀粉样肽的大量沉积。但是,如果转基因仅涉及神经纤维变性,则仍不存在神经原纤维变性。 应用程式 . L'introduction chez l'animal du gène humain codant la protéine tau entraîne son accumulation intraneuronale et l'apparition de dégéné神经原纤维的泛滥。

小鼠“三重转基因”的基因 应用程式 ,早老素和tau会发展神经原纤维变性和老年斑。显然,我们可以讨论这种模型的兴趣,特别是在零星的阿尔茨海默氏病(原因不明)方面,迄今为止是最常见的。但是今天它代表了研究病变外观机制和改变方式的重要工具。

转基因小鼠已经成为许多治疗研究的主题。这就是我们注意到外围注射β淀粉样蛋白肽会产生免疫反应-防御系统-清除大脑中的沉积物的方式。该观察结果提出了一种新的治疗方法:将β淀粉样肽像疫苗一样从外周注射,以消除人类中β淀粉样肽的沉积。但是,由于大量患者出现了严重的脑部炎症,因此必须停止该治疗性试验。

许多治疗途径

就治疗而言,公认的进展仍然很小,但是对疾病的了解已取得很大进展。病变已被描述;他们的进步是众所周知的。确定涉及的蛋白质。突变已被证明;引入小鼠后,它们使重现该疾病的某些特征成为可能。如今,治疗途径众多,并且在世界范围内的投资巨大。法国的老年痴呆症计划显示了公共服务的兴趣。

但是还有许多工作要做...我们必须加深对病变的分析-特别是通过为脑库提供资金并通过与患者协会等组织的支持来 France 老年痴呆症,“为研究而捐赠大脑”运动,开发新的动物模型(更接近人类疾病),开发能够证明疾病存在或演变的测试,改善脑成像等这些步骤对于发现治疗至关重要。分配给研究和病人护理的资金仍然明显不足;如果法国想在国际研究中发挥领导作用,从而为有助于减轻患者明天痛苦的治疗发现做出贡献,则必须增加这些药物的使用量。

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