2019冠状病毒病

我们应该担心SARS-CoV-2中的哪些突变?

新型冠状病毒基因组中可能存在的突变清单显示,哪些突变对以前的患者和已接种疫苗的人的抗体效力影响最大。

LoïcMangin
SARS-CoV-2蛋白S.

南非,英国,巴西的变种...在过去的几周里,世界一直屏住呼吸,担心这些新颖的冠状病毒的出现与现有的循环冠状病毒有所区别,它们具有一个或多个突变,从而赋予了它们某些优势。因此,所谓的“英国”变体,因为它首先在英格兰南部被发现,因此被认为具有更强的传染性,并有望在不久的将来成为主流。而且,实际上,根据卫生部进行的一项调查的初步结果,尽管边界关闭,它在法国的Covid-19阳性检测中已经占了约1%。关注的是免疫学。这些突变是否会影响在许多国家/地区分发的疫苗的有效性?它们是否可以防止以前感染中产生的抗体中和新来者?换句话说,SARS-CoV-2是否通过自然选择逃避了针对它的抗体的中和能力, 正如我们已经看到的其他冠状病毒 ?

为了找到答案,美国西雅图弗雷德-哈钦森癌症研究中心的杰西·布鲁姆(Jesse Bloom)和同事 测试了许多突变对抗体的影响 以前感染患者的血清中含有。从一开始就应该注意,这仍然只是一个预发表,尚未得到同行的证实,但是它引起了科学界的极大兴趣。所选方法的优点是测试一组抗体(我们称为多克隆抗体)而不是单一类型的抗体(单克隆抗体):因此条件更接近生理现实。生物学家对S蛋白的RBD区域特别感兴趣(对于 或SARS-CoV-2的“标记”)。要完全理解某些必要条件。蛋白S由三个相同的蛋白亚基组成,该蛋白使病毒变硬并使其具有冠状外观(因此命名为“冠状病毒”)。

SARS-CoV-2蛋白S解剖。

SARS-CoV-2蛋白S由三个相同的亚基(或单体)组成。此处仅详细说明一个,其他两个显示为灰色。我们区分基本区域,例如N端域 (深蓝色) 和RBD域 (粉红色).

©5-HT2AR

每个由1,273个氨基酸组成。其中14个e 和305e 构成所谓的“ N末端”域和319之间的域e 和541e,受体结合结构域( 受体结合域),这是冠状病毒与它感染的细胞中的受体(血管紧张素转换酶2,称为ACE2)结合的区域。这两个区域是恢复期血清中发现的抗体的主要靶标。

大约20种不同的氨基酸组成任何蛋白质。根据国际代码,用字母指定它们。

氨基酸的国际代码。

氨基酸的国际代码。

©ENS里昂

因此,蛋白质中的突变如下所示:修饰的氨基酸的字母,接着是其位置的编号,有时是已经取代的氨基酸。例如,E484K突变表示位于484位的谷氨酸(E)e 位置(因此在RBD中)为取代的赖氨酸(K);注意到E484的突变仅表明相同的谷氨酸已被替换,而无需进一步澄清。这些变化(单个或多个)通常不会产生任何后果,但有时会对蛋白质的功能,其三维构型及其已存在的抗体的识别产生巨大影响。但是,应该记住,SARS-CoV-2基因组与其他病毒(如流感病毒)相比几乎没有突变。

第一个结果:大大降低抗体效力的突变位于RBD的三个特定区域,称为“表位”:“峰”,与ACE2直接接触的区域;位于the附近的环,其附近由氨基酸443至450和494至501组成;最后是一个区域(称为 核心 RBD的底部)。

涉及突变的S蛋白区域。

蛋白质S的RBD结构域的区域,其中突变会大大降低恢复期血清中抗体的亲和力:波峰 (向上),一个山脊及其附近的山脊 (在中心) 和内核,或“核心” (下面).

©A. Greaney等。

该研究还表明,所有测试的恢复期血清的功效均会因F456突变而降低,而大多数情况下会因E484突变而降低。这两个修改涉及RBD的脊。更重要的是,就降低中和能力而言,E484突变是最重要的,E484突变存在于南非和巴西的两个变异中(现已在日本发现)。抗体:随着E484K,E484Q和E484P突变,这种降低幅度为35至60。出乎意料的是,其中两个血清未发现其活性因E484突变而减弱,这表明受感染者的免疫反应多种多样。其他RBD突变,例如G446V和较小程度的G485R和S494P,具有与E484相同的显着效果。

在南非变种中,两个突变K417N和N501Y加入到E484K中。 K417N抑制某些单克隆抗体的识别,但是该位点的突变(K417)对Jesse Bloom团队测试的恢复期血清的中和作用几乎没有影响。 N501Y突变(英语变体的特征)促进了S蛋白对ACE2受体的亲和力(它位于与ACE2直接接触的六个氨基酸的组中),这可以解释传染性的增加。观测到的。但是,这种N501Y突变不会改变抗体与RBD结构域结合的能力,这令人放心。因此,上述关键区域中的任何突变都将是无害的。 总体而言,英语变体的区别在于17个修改(突变或删除),一条记录。在蛋白质S基因中,它们是N501Y,A570D,P681H,T716I,S982A和D1118H以及69、70和144位氨基酸的去除e 职位。其他突变位于基因组中的其他位置:T1001I,A1708D,I2230T,R52I,Y73C,D3L,S235F ...请注意,有关传染性增加的数字尚未公布。

RBD突变有多广泛?对Gisaid(全球禽流感共享倡议)数据库的探索(收集了来自世界各地的测序结果)表明,在已知序列的0.1%中发现了E484突变,而这并不是已知的。

四种最常见的突变(与 hCoV-19病毒的原始参考序列/武汉/ WIV04 / 2019),即S477N,N439K,N501Y和Y453F,对抗体的效力影响不大。例如,S477N突变是澳大利亚墨尔本市流行的变种的特征,也是欧洲目前发现的英国菌株的特征。至于Y453F突变,这将是在养殖的水貂中发现的典型变种,其中还发现N501Y会增加传播。

前10个最常见的冠状病毒突变。

RBD与ACE2受体结合的区域中最常见的10个最常见突变。

最后,作者坚持要仔细监控E484突变,这是最令人担忧的突变,也是那些从免疫学角度来看有潜在损害的突变,它可能影响443位氨基酸之间的氨基酸。e 和450e 位置以及484周围的位置e,(L455,G485,F486和F490)。而且,所进行的工作构成了在出现新变体时要参考的目录:我们将迅速知道是否要担心已识别的突变。

至于疫苗的有效性,杰西·布鲁姆(Jesse Bloom)希望通过指定“即使某些抗体的中和能力下降也不一定会导致疫苗的保护性显着降低,因为它们触发的免疫途径是各种各样”。

订阅并访问超过20年的档案!

订阅优惠

12期+ 4期特刊
纸质+数字版

+无限访问超过20年的档案

我订阅

订阅并访问超过20年的档案!

订阅优惠

12期+ 4期特刊
纸质+数字版

+无限访问超过20年的档案

我订阅

我们的最新出版物

回到顶部

已经有帐号了?

身份证明

标识自己可以访问您的内容

看到

还没有帐户 ?

注册

注册以激活您的订阅或订单问题。

创建我的账户