本文是文章的翻译 实验室制造的“微蛋白”可以阻止冠状病毒感染细胞,发表于 Scientificamerican.com 2020年10月12日。

2019冠状病毒病

抗SARS-CoV-2的“微蛋白”

在实验室中制成的肽模拟新型冠状病毒的人抗体。它们更便宜,更容易生产,但效果一样吗?

佐伊·科米尔(Zoe Cormier)
肽引诱新的冠状病毒。

世界正在等待针对Covid-19的疫苗,许多研究人员致力于开发可快速,廉价地实施的有效疗法。当唐纳德·特朗普(Donald Trump)收到该公司生产的此类抗体的混合物(未经授权)时,单克隆抗体(即实验室制造的抗体,与从康复期患者血液中提取的抗体相似)最近成为头条新闻。再生元。同样,制药业巨头礼来制药(Eli Lilly)宣布,在一项小型临床试验中,其单克隆抗体降低了300例感染SARS-CoV-2的人的住院风险,轻度或中度症状。

但是华盛顿大学的戴维·贝克和他的同事们正在探索 他们认为更好的治疗策略。他们设计了比单克隆抗体小20倍但仍能结合SARS-CoV-2的S蛋白的合成肽(氨基酸的短链,即“小蛋白”)。 。这样,病原体将无法与人细胞中的ACE2受体结合并因此感染它们。因此,结果将类似于使用抗体获得的结果。尽管这些肽仅在实验室中通过混合测试 体外 病毒颗粒和猴细胞,未发表的数据表明它们能很好地保护小鼠和仓鼠免受SARS-CoV-2侵害。

“我们从头开始构建这些'微蛋白',使用计算机对可能粘附于该病毒的理论蛋白的所有生化细节进行建模,” David Baker解释说,他于2020年9月获得了突破基金会奖因在合成蛋白设计方面的开拓性工作而获奖。他的团队已经数字化设计了超过200万个“微蛋白”,并选择了118,000个编码保留下来的基因来生产它们,最后直接在实验室对它们进行了抗病毒测试。在此过程结束时,有七个候选“微蛋白”有效结合病毒并因此抑制了它。

35亿年来,进化导致了令人难以置信的蛋白质和肽阵列的发展。几年来,生物化学家一直在研究它们,特别是创造新药。例如,从侏儒响尾蛇的毒液中提取出一种用于预防心脏病发作中血栓的药物eptifibatide中的活性物质。 (Sistrurus miliarius barbouri)。的 蛋白质数据库,一个权威的数据库,列出了超过160,000种肽和蛋白质的氨基酸序列和完整的3D结构。与自然界中发现的亿万蛋白质相比,这只是微不足道的。

华盛顿大学的Gaurav Bhardwaj说:“很难在自然界中找到一种具有所需功能的肽。”他正在尝试设计定制的肽,以防止SARS-CoV-2在人细胞中复制。他补充说:“今天,我们可以通过计算来探索肽的所有可能构型,从而使其发挥特定功能。”

每种蛋白质的功能取决于其结构。氨基酸原子之间的相互作用,有时是遥远的,组成肽链,导致自发形成螺旋(我们称螺旋)和折叠(片)的复杂网络。当产生氨基酸链时,这些螺旋和片层堆叠并互锁,从而使最终蛋白质具有三维构象,其功能取决于该构象。认识到将氨基酸的线性链转化为空间结构所涉及的过程是一项艰巨的任务,这只是在1990年代,这要归功于氨基酸的基础。越来越重要的蛋白质数据,我们开始更加清楚地看到了这些数据。

“我们可以创建全新的蛋白质,因为我们可以更好地了解折叠的机制,”戴维·贝克(David Baker)说。 “但是,使用功能强大的计算机来设计蛋白质 从头 近年来才真正起飞。他补充说,五年前我们可能无法看过Covid-19。

盖茨基金会,开放慈善基金会以及最近的突破奖基金会等许多机构都支持这项工作。尽管针对SARS-CoV-2的单克隆抗体已经在临床试验中,但David Baker表示,他的抑制性小蛋白具有更大的抗击大流行的潜力,因为它们的体积要小20倍,因此会更少昂贵且生产速度更快。

实际上,以色列魏兹曼研究所的萨雷尔·弗莱什曼(Sarel Fleishman)说,合成肽非常适合大规模,低成本地生产强大的定制疗法。但他指出,对它们的研究还很少,这使他们在竞争中处于劣势。他补充说:“单克隆抗体治疗的主要优势在于它们是完全'人性化的',因此已经与我们的免疫系统兼容。因此,它们承担的风险远低于人工蛋白质。单克隆抗体将更容易克服监管障碍,因为医疗保健机构知道它们的全部含义,而未经验证的新技术就不会如此。

伊利诺伊大学的生物化学家埃里克·普罗科(Erik Procko)补充说,尽管合成肽具有巨大的潜力,但我们必须小心不要过于乐观。埃里克·普罗科(Erik Procko)说:“小蛋白的药代动力学,即人体可以代谢,吸收和排泄它们的方式,将阻碍其作为药物的应用。” Eli Lily的抗体在体内持续存在一个月。合成的小蛋白很难与血液中的这种稳定性相匹配。 ”

戴维·贝克(David Baker)承认萨雷尔·弗莱什曼(Sarel Fleishman)和埃里克·普罗科(Erik Procko)的论点是正确的:“我们的微蛋白当然必须通过与单克隆抗体相同的临床测试”,他承认说,“像FDA在各种药物和治疗方式方面拥有丰富的经验。 ”

埃里克·普罗科(Erik Procko)和大卫·贝克(David Baker)都指出,极有可能需要通过吸入将微蛋白直接递送到肺部。加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)的研究人员设计了一种名为AeroNabs的气溶胶技术,以喷射引诱SARS-CoV-2的分子。后者比大卫·贝克(David Baker)的微蛋白大3倍,其灵感来自于 特异性抗体(我们谈论抗体,有时称为 纳米体,“单个域”) 在骆驼等动物的免疫系统中发现。这些抗体与新型冠状病毒的S蛋白结合并阻止其与人细胞中的ACE2受体结合。

单克隆抗体注入血液后不太可能到达呼吸道。 UCSF的Aashish Manglik和AeroNabs的共同开发者。实际上,仅2%注入血液的单克隆抗体是在肺部进入人体的肺部发现的。 Aashish Manglik解释说,就治疗和预防而言,通过气雾剂给药的药物更为合适。他说:“这对于感染初期的患者以及高风险患者(如医护人员)将很有用。”但是,从技术角度来看,大卫·贝克(David Baker)团队取得的成就是与自然界中存在的任何结构脱节的。这是蛋白质科学激动人心的时刻。 ”

苏黎世分子系统生物学研究所的Beat Christen表示同意。合成生物学在疫苗和药物的开发中正在迅速发展。在短时间内,发生了许多重大事件,而企业界已经接管了这一领域。但是,这种高涨的兴趣可能会导致公众信心下降,就像我们二十年前看到的转基因食品一样。这项技术首先显得昂贵且不必要,主要是出于财务原因而不是公众的实际需求。合成肽(其中许多是完全“非天然的”和“地球新发现的”)可能会掉入同一陷阱。

“但是,对于Covid-19,人类面临着这样的挑战,” Beat Christen说道,“合成生物学带来的任何新解决方案都将更加容易,而且至少是有用的。 ”

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