在上千种疾病中,一个基因的孤立缺陷既是必要的,也足以引起病理。这种疾病,称为孟德尔病,是按照精确的模式在家庭中传播的,这些模式遵循了一个半世纪前格雷戈尔·孟德尔提出的遗传学定律。尽管涉及遗传风险因素,但许多疾病(例如精神分裂症)并未遵循孟德尔的决定论。在这里,我们将讨论导致精神分裂症的多种遗传因素,并研究其中一种基因的作用。

精神分裂症的发病率约为每100人中的1人,集中在某些家庭:患病人士的一级亲属患该病的风险为5%至10%。这是家庭环境的“心理”影响还是遗传倾向?在一对具有完全相同的基因组成的单卵双胞胎中,当一个变成精神分裂症时,另一个也有大约50%的患病风险。没有病理学的家庭收养的精神分裂症父母的孩子患精神分裂症的风险增加。因此,这些基因部分参与了精神分裂症的家族集中。由于我们不知道从父母传给孩子的基因会携带这种疾病的负担,因此我们更倾向于说“遗传危险因素”。

什么是遗传危险因素?每个基因都有两个副本,一个来自父亲,另一个来自母亲。在某些所谓的显性疾病中,足以使两个副本之一异常而开始该疾病;在所谓的隐性疾病的情况下,两个副本都必须是异常的才能表达该疾病(如果两个副本中的一个是正常的,它将接管并且该疾病不会发生)。这些是孟德尔传播。当存在遗传风险因素时,该因素既不是引发疾病的必要因素(可以影响非携带者),也不足于引发疾病。这些因素仅带来统计学上的风险:它们非常难以分离,并且在超过15年的时间里,没有发现精神分裂症的基因。

从复杂到简单

如何解开风险因素网?精神病学教科书中将精神分裂症定义为“一系列不稳定且完全不同的症状”:行为紊乱,自闭症,withdrawal妄,思维过程中的障碍,幻觉等。早在1917年,瑞士精神病学家欧根·布鲁勒(Eugen Bleuler)就提出了精神分裂症的概念,他写道:“遗传性精神分裂症的一部分与明显的症状部分通过长因果关系联系在一起,而且其复杂性也增加了许多。新的内部或外部因素。因此,如果我们从另一端开始,并带有明显的病理学,我们就无法查明遗传成分,这不足为奇。 ”

近年来,对精神分裂症的许多方面进行了仔细检查。该疾病表现为由神经网络功能障碍引起的一些认知缺陷。这种功能障碍是由与遗传缺陷有关的神经冲动的传递中的基本异常引起的。称为“表型标记”的基本异常可以以孟德尔方式传播。因此,它们受基因控制,有时这些基因之一中的遗传变异显示出异常的表型。因此,精神分裂症是由几种孟德尔标记物组合而成的。让我们看看其中之一:感觉过滤不足。

纽约洛克菲勒研究所的一个研究小组最近研究了一种小鼠系,该系缺乏编码脯氨酸脱氢酶(prodh)的基因,该基因可防止脯氨酸(一种进入人体的氨基酸)在血液中的积累。蛋白质组成。这些产生脯氨酸过多的小鼠会遭受神经心理学缺陷的困扰:通常,当听到响亮的声音时,鼠标会跳动,但是当响亮的信号之前经过几毫秒的弱信号时,这种跳动会减弱。据说可以“过滤”噪音。但是,脯氨酸浓度过高的小鼠在听到声音时总是会惊呆,无论它之前是否发出微弱的信号:感觉过滤都是不足的。

这种精神分裂症存在于许多精神分裂症患者中。精神分裂症患者经常发现很难根据其重要性对感觉信息进行分类。信息过滤严重,他们的大脑过度劳累。病人可能将“参考ir妄”归因于其环境的平庸刺激而产生了错误的含义,这可能是由这种缺陷引起的。但是,这种精神障碍也存在于一小部分没有精神分裂症的人中。让我们看看脯氨酸在其中扮演的角色。

脯氨酸过多

在大脑中,多余的脯氨酸使用谷氨酸作为化学递质集中在神经元的末端。通过未知的机制,它可以将谷氨酸的某些毒性作用增加十倍,从而损害神经元。因此,图片看起来很完整:脯氨酸损害神经元并取消感觉过滤。精神分裂症患者的血液中是否确实含有太多脯氨酸,尚待观察。

在人类中,prodh基因位于22号染色体的最长臂上,在遗传学家众所周知的区域:每4000名儿童中就有一个因意外丢失而导致了一种称为DiGeorge综合征的疾病。患病儿童表现出一系列畸形,影响几个器官和认知障碍。他们通常在学业上有困难,倾向于过度活跃,无法集中注意力。据说青年人患精神分裂症的风险增加。

我们的想法是,prodh基因之一拷贝的丢失将是DiGeorge综合征中出现的认知和精神疾病的基础。我们还想知道这种prodh基因的丧失是否可能与精神分裂症的常见形式有关。我们选择了未患有DiGeorge综合征的精神分裂症患者。我们寻找了prodh基因的异常情况,并在研究的70个人中的两个人中发现与过量脯氨酸或高脯氨酸血症相关的prodh改变。在一种情况下,它是prodh基因的一个孤立缺失(该基因不再存在),在另一种情况下,是一种破坏蛋白质序列的点突变(该基因存在了) ,但发生了突变,因此其编码的蛋白质没有功能)。高proproemiaemias是中等的,类似于DiGeorge综合征患者的prodh基因拷贝之一缺失。这个比例(70人中有2个)似乎很低,但比普通人群中的比例高得多。

脯氨酸,精神分裂症和癫痫

此外,一些智力低下和癫痫发作的儿童可能患有严重的高蛋白血症。这些是极少见的隐性疾病,主要集中在近交人群。我们发现,在三名患有这种疾病的儿童中,prodh基因包含与精神分裂症相同的突变,prodh基因的两个拷贝均受到影响,而精神分裂症中只有一个受到破坏。

我们可以从这项工作中得出什么结论?在某些精神分裂症患者中,该疾病可能是由于对prodh基因的单个拷贝的破坏引起的,而prodh基因是中度过量脯氨酸的原因。当两个基因的拷贝都改变时,就会出现智力低下和儿童癫痫病。这些研究告诉我们,精神分裂症不仅可能源于胚胎和儿童大脑发育的问题,而且有时还可能源于神经毒性机制。少数精神分裂症患者会受到这些脯氨酸异常的影响:因此,我们试图确定这一比例并确定这些患者是否具有特定的特征。在发生神经元损害之前,精神分裂症患者近亲的血脯氨酸水平会降低吗?问题仍然悬而未决。

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