神经科学

药物和大脑

重复的药物用途改变了“奖励的大脑电路”。神经病学家指定了瘾的分子变化。

埃里克·雀巢 和Robert Malenka 对于Science N°318
本文保留用于科学用户
在镜子上的白线。针和一把勺子。对于许多吸毒成瘾者来说,药物或相关物体的简单视野导致令人愉快的令人寒意。然后,随着注射,来到热量和浮雕,以及在世界中心的感觉。有几个时刻,一切都很完美。然后在重复接触麻醉品后,是否海洛因,可卡因或威士忌,改变。

最初被激怒的兴奋的剂量不再是有效的,药物成瘾者最终需要注射或剂量的药物只是为了感觉正常:没有那种,它们令人沮丧,甚至生病。然后他们需要一种剂量,以后,以持续加速的步伐:它是成瘾,依赖。他们的消费药物的习惯开始降低他们的健康,耗尽他们的财务并威胁他们的社会关系。

神经生物学家长期以来,毒物引发的兴奋是由于化学物质,刺激了奖励的脑系统活动。这种神经元电路触发了愉悦的感觉,例如在食物摄入或性行为之后,生存和传播基因所需的活动。这种系统的刺激产生了一种幸福的感受,鼓励我们重复乐趣的原因。然而,最近的研究表明,慢性药物使用在该系统中神经元结构和功能的触发变化,可能在最后一周,最后几个月甚至几年的变化。当毒品经常消费时,这些适应可以减轻他们挑衅这种快乐的能力,并加强对消费的破坏性攀爬的药物的需求,其对隐私和专业计划的后果是戏剧性的。更好地了解这些神经元变化应该改善对抗依赖性的斗争,并允许吸毒成瘾者重新获得他们的大脑和生活的控制。

药物直到疲惫

最近在实验室动物进行的研究最近可以理解各种麻醉药物引起的依赖取决于相同的脑电路。当它给予它们时,大鼠,小鼠和非人的灵长类动物自我管理正在使用男性的物质。在这些实验中,建立静脉内途径,并且学习动物以压制杠杆以将药物溶液注入另一个杠杆以获得水,并在第三个中将药物溶液注入水溶液,并在第三个中获得水溶液,以获得第三种食物草图。在几天后,动物变得依赖:他们通过触发依赖性的可卡因,海洛因,安非他胺和其他药物来施用。

这些动物最终采用了依赖性的特征:它们以牺牲正常活动为代价来施用药物,例如进食或睡觉,有时会死于疲惫或饥饿。对于大多数物质引发依赖性,例如可卡因,动物准备好在他们醒来时努力努力,以便更加令人醒来,即使它需要按下杠杆,以便为单个注射提供数百次。就像受抚养人一样在与他们消费相关的物体或地点存在的物体或地点时,这些动物最好地避开了化学奖励的笼子。当我们停止提供物质时,动物停止按下杠杆,但与药物相关的乐趣仍然存在。一只大鼠停止消耗药物的几个月,当我们放弃一个小可卡因时或当它放在他可以访问药物的笼子里时,立即开始按下杠杆。此外,一些心理压力,如重复的腿上的电击沉淀着大鼠的返回药物。相同的刺激(暴露于低剂量的药物,与药物使用和胁迫相关的物体)引发了依赖性的强烈需求和复发。

奖励电路

通过自我管理装置和相关的实验技术,神经生物学家已经映射了令人上瘾行为的大脑区域,并发现了奖励脑电路的基本作用。药物对该电路进行该电路,刺激其活性,其活性比任何天然物质更高。

奖励电路的关键是培养基多巴胺能系统:一组神经元,其蜂窝体位于腹侧腹部区域,在大脑底部,并将突起送入前区域,更具体地呈深度结构,在正面皮质下,命名为代表内核。这些腹侧伴有区域的神经元通过它们的长延伸的末端,多巴胺,神经前剂,即表示化学信使的延伸,这促进了前核神经元的受体。将腹侧胸部的多巴胺能电路与转向核的结合在依赖性中起着至关重要的作用:遭受这些脑区病变的动物对药物失去兴趣。

奖励电路具有古老的进化起源:即使是CaenorhabditiseDeldiss Worm也有一个粗糙的版本。在这个体内,在灭活四到八个关键的多巴胺能神经元后,动物不再停止在一堆细菌面前,它最喜欢的饭。在哺乳动物中,奖励电路更复杂,与其他大脑地区集成在一起,这些地区涉及体验的情感着色和控制“奖励”的反应,例如食物,性关系和社会互动。

例如,扁桃体复合物有助于评估实验是否令人愉快 - 如果必须被复制或避免 - 并有助于建立快乐对象与环境之间的联系。海马参与记录与经验相关的记忆,包括它已经发生的何处和与谁一起。最后,脑皮层的正面区域坐标并处理所有这些信息并确定个人的最终行为。连接腹侧区域和核心对手的电路,在此期间,作为奖励变阻器:它“表明”到其他大脑中心的活动“奖励价值”。奖励的活动越多,组织记得的越多,而且它将越名以续签这项活动。

尽管在奖励电路上获得的大多数知识来自动物进行的工作,但脑成像研究(大约十年)已经揭示了在电路的人类中的存在。相同类型,控制与自然活动相关的奖励药物。

具有功能磁共振成像技术( MRI. F)或正电子排放的断层扫描( TEP. )衡量与神经元活动相关的血流的修饰,神经生物学家观察到可卡因依赖性人的组骨核心被激活,只要它们有毒。当这些吸毒成瘾者看看呈现出一种被吸毒的人的电影时,它们的扁心核心,扁桃体复合物和一些皮质区域被激活。这些相同的区域被激活在播放机器中的游戏药物中,表明将腹侧关节区域连接到Acbument Kernel的电路在所有类型的依赖中起着至关重要的作用,无论是药物,游戏,性别。 。

如何激发依赖性的各种物质是如何唤起的 - 这是不一样的并且具有不同的效果 - 可以触发奖励的脑电路中的相同反应?如何如何加速心跳和海洛因的兴奋剂,一种缓解疼痛的镇静剂,它们可以对身体的影响和大脑相似,在那里激活奖励电路?由于除了所有其他效果之外,所有药物都触发了代表核中的多巴胺释放。

罪魁祸首:多巴胺

当激活腹侧电视区域的神经元时,它将沿其轴的电信号发送到转向核。该信号在突触槽中通过轴突的末端释放多巴胺,将该神经元的轴颈末端与核心分级的神经元的腹侧区域区域分开的空间。释放的多巴胺固定在位于核心内核的神经元的受体上,并将其信号传送到该神经元。当多巴胺从突触槽中除去多巴胺并被腹侧互联网区域的神经元重新延续时,信号传导停止,随后使用。

可卡因和其他兴奋剂暂时灭活蛋白质,该蛋白质可通过腹侧养殖区域的神经元确保这种多巴胺再捕获,因此多巴胺在转向核上的作用更长。另一方面,海洛因和其他蛋白质与腹侧距离区域的神经元结合,通常抑制这种结构的多巴胺能神经元。 Apiates打开细胞阀,多巴胺在转向核上的量大于更大量。 opicates还通过直接在代表内核上行动来触发强大的“奖励消息”。

因此,药物增加了多巴胺的作用(它的作用越长或更高浓度),其诱导野生,作为初始奖励和加固的调解剂。然而,当他们经常消耗时,他们触发奖励电路中的渐进式,负责发展依赖。第一阶段的特征在于积累和依赖性的现象。依赖药物成瘾者需要更频繁的药物剂量来体验对其情绪和浓度的影响。它是积累,导致消费升级导致依赖,需要导致心理困扰和身体疼痛,只有一种新药。积累和依赖性出现,因为,生物机制的讽刺,重复的药物使用部分抑制了奖励电路。

蛋白质 皱折 负责这些修饰:该转录因子调节某些基因的表达,因此是神经元的“行为”。在给药时,我们已经看到,组分核心的多巴胺浓度增加,其加速了一个名为的小信号分子的生产 amp. 循环,通过对多巴胺敏感的细胞,活跃 皱折 。该转录因子与特定基因组结合,触发它们代码的蛋白质的合成。

慢性用药导致连续激活 皱折 ,增加其靶基因的表达,其中一些代码蛋白质“抑制”奖励电路。例如, 皱折 控制Dynorphin,一种自然分子的产生,其效果看起来像鸦片的效果。 Dynorphin由构建核心的神经元的子集合合成,其延伸到腹侧距离区域的神经元并抑制它们。抑制奖励电路的达诺啡因触发成瘾,因为它逐渐削弱了药物剂量采购的“奖励”。 Dynorphin也有助于依赖,因为随着奖励的电路被禁止,缺乏的个人面临着抑郁症和利益他在毒品之前赞赏的活动。

但是,分子 皱折 不是唯一一个有问题的人,因为它在停止消耗后几天内失活;它不对麻醉药对大脑的长期影响负责,即脑修改,即依赖于依赖的人,即使经过多年的禁欲。这种复发主要是由于提高认识现象,这提高了药物的影响。先验,习惯和意识似乎是逆炎。事实上,这两个机制是由于不同的分子学作用。药物后,浓度 皱折 很高,占主导地位的成瘾效果:几天,用户需要越来越多的药物剂量来刺激他的奖励电路。如果吸毒成瘾者设法弃权,浓度 皱折 减少。上瘾的效果削弱和提高了意识,触发了典型的药物搜索行为:即使是少量药物或记忆也会促使受抚养人的复发。这种不可抑制的需要持续多年。可持续分子修改的敏化结果是另一种名为Delta FOSB的转录因子可以解释。

由于Delta Fos B引起的超敏化

delta fosb蛋白似乎与之相同 皱折 。小鼠的研究表明,在慢性药物消耗的情况下,FOSB Delta浓度逐渐增加了组分核心和其他脑结构。此外,由于该蛋白质非常稳定,在药物管理后,它在神经元中仍然活跃于神经元,这将解释在消费判断后某些基因的表达仍然受到干扰。

在突变小鼠上进行的研究,其在转向核中产生过量的Delta FOSB的研究显示这些动物对药物的过敏。当我们防止这些药物可以访问药物时,那么恢复了访问,我们看到这些小鼠特别容易复发。这一结果表明,Delta FOSB将有助于长期提高人类奖励电路的认识。 ΔFOSB转录因子也在核心前置小鼠中产生反应,反复奖励与药物无关,例如延长在车轮或糖的消费中的延长赛。因此,这个因素在针对激活奖励电路的各种刺激的强迫行为的发展中发挥更一般的作用。

即使在恢复到达ΔFOSB浓度的正常后,最近的结果也突出了可能的持续意识机制。众所周知,慢性接触可卡因和其他麻醉药触发了新芽 - 树突刺的生产 - 对木核心神经元的树突延伸,这增加了神经元之间的连接数。在啮齿动物中,这些芽分在毒品使用后几个月持续存在。这一最近的发现表明Delta FOSB将负责占星术荆棘。根据假设,远远验证,这些附加连接由于ΔFOSB序列,多年来,连接神经元之间的信号传导,并且信号传导的这种增加会引发对物体或与物体相关的物体的过度大脑反应。药物。

另一个演员:谷氨酸

到目前为止,我们主要制定了药物对奖励电路中多巴胺作用的后果。然而,其他脑区 - 包括扁桃体复合物,海马和额叶 - 干预依赖性,并且持续与腹侧腹部区域和前孔核相互作用。所有这些区域通过释放谷氨酸神经导热剂与奖励电路进行对话。当药物增加释放时,通过腹腔内的多巴胺的腹侧招标区域,它们也扰乱了几天,腹部的谷氨酸敏感性和前置核心。动物实验表明,谷氨酸敏感性变为奖励电路的变化会增加多巴胺释放的腹侧核,转向核中的多巴胺反应,这刺激了活性 皱折 和三角洲fosb,并加强了他们的副作用。此外,这种改变的谷氨酸敏感性似乎加强了与强烈奖励的经验的记忆相关的神经元电路,这保持了寻找药物的欲望。

药物在奖励电路的神经元中干扰谷氨酸敏感性的机制,但假设是基于谷氨酸的影响如何影响海马的神经元。在这种结构中,某些类型的短期刺激增加了谷氨酸神经元的反应数小时。这种现象,名为长期的障碍,参与了记忆的形成;似乎依赖于某些谷氨酸受体从神经元的内部转移,它们朝向这些神经元的膜不起作用,在那里它们对突触中释放的谷氨酸敏感。药物改变谷氨酸受体转移到奖励电路中,也许也许是一些谷氨酸受体的合成。

因此,奖励电路中药物引发的所有变化促进了与药物相关的成瘾,依赖性,需求,复发和行为。许多细节尚未阐明,但全球情景开始塑造。在延长消费的药物期间,在遵循判决的早期,是浓度的变化 amp. 周期性和活动 皱折 在导入奖励电路的神经元中。这些变化会降低药物敏感性和引发强迫行为,促进抑郁和吸毒成瘾者的动机。当禁欲延长时,这些是临时FOSB活性的变化和氨基甲酸盐的信号传导。这些效果似乎负责复发,因为如果它们再次消耗,它们会增加对药物效果的敏感性,并且引发对物体的强烈反应和恢复与药物使用相关的存储器的地方。

蛋白质浓度的变化 皱折 和Delta FOSB,谷氨酸信号传导的那些在导致依赖的机制中可能很重要,但它们不是唯一的机制。随着研究的进展,神经毒理学家无疑会发现新的分子和其他细胞适应,这些细胞适应在奖励电路和与其相互作用的脑结构中。

对独特的治疗方法?

成瘾的生物基础将使我们对新的治疗目标的道路。吸毒成瘾使身体和心理损伤巨大,但也会导致其他疾病,包括 艾滋病 , 这 艾滋病病毒 被海洛因消费者交流的针传播。没有无毒的依赖性,包括病理强迫行为,如贪食症或戏剧。然而,这些病理学的有效治疗和将治疗依赖的物质可能对所有类型的依赖有效,无论过度奖励如何电路。

目前的治疗无法治愈最依赖的药物成瘾者。一些药物可以防止药物到达其目标,但它们将患者留出“依赖性大脑”并强烈需要毒品。其他人模仿药物的影响,并减轻了毒品的需要很长时间,以便吸毒成瘾者失去习惯。然而,这些化学替代品只用另一个替代品。虽然非药物康复治疗有助于许多人对抗他们的依赖,但它们的明显比例复发了。

也许药剂学家将成功地发展毒品,这些药物将弥补毒品在奖励的脑区长期行使的影响。将与谷氨酸或多巴胺受体特异性相互作用的分子,或者将预防蛋白质 皱折 或者在该地区的靶基因上采取三角洲FOSB可能会使药物在依赖瘾君子中的影响。此外,我们必须学会检测最容易获得依赖。虽然心理学,社会和环境因素肯定是重要的,但遗传易感性研究表明,近一半的药物依赖性具有遗传来源。涉及的基因尚未确定,但如果可能会足够脆弱的受试者,我们可以参与更具针对性的行动。

鉴于情绪和社会因素干预药物敏感性,尚不想象毒品将完全克服依赖。另一方面,希望治疗将减轻依赖和缺乏,使心理治疗更有效地重建依赖人的身心。

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