神经科学

嗜睡症

例如,移动后,发作性睡病患者会瘫痪,瘫痪但有意识。医学发现了这种致残性疾病的原因。

杰罗姆·西格尔 对于科学N°268
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朋友笑着讲一个有趣的故事,一个十几岁的女孩突然摔倒在地,无法动弹。他们说,她听到父母让她的朋友放心,她将在几分钟之内站起来。然而危机仍在继续,这位少年很尴尬地看到她的朋友们离开。他们对她说再见,但她无法回答。她既不会说话,也不会移动,但是她的警惕性也是完全的:她能够感知,听到并记住周围发生的一切。这一集持续了五分钟。然后,突然之间,年轻的女孩变得能够移动,她起身并恢复了正常的生活。这种瘫痪比通常的癫痫发作要长,后者仅持续几秒钟,但不是最严重的一次:一次,年轻女孩呆在瘫痪状态达25分钟。

这些发作为特征的疾病是发作性睡病。笑声,尴尬,公众的压迫感,突然的愤怒,体力消耗,性交引起了混乱或骨骼肌语气丧失而又没有意识丧失。发作性睡病异常昏昏欲睡:当我们不睡48小时时,每天都会感觉到发作性睡病。尽管有这种嗜睡,但发作性睡病的人晚上仍会睡不好,如果短暂睡午觉会使他们昏昏欲睡。更糟糕的是,患者会在危险时刻入睡:例如,如果不进行治疗,就有可能发生车祸。而且,当然,他们有学术或专业困难。

近年来,医生们探索了这种令人惊讶的常见疾病。例如,与我的同事们一起,我们已经确定了似乎与脑瘫相关的大脑区域:我们发现这些区域通常会阻止我们在睡眠时做梦dream以求的事情(例如,这些区域阻止我们在梦见自己跑步时踢腿)。我们还发现了发作性睡病患者的特征性神经元变性。其他医生已经分离出一种基因,该基因的突变会引起狗的发作性睡病。发作性睡病可能是一种自身免疫性疾病:免疫系统会攻击健康的大脑组织,就好像它是外来的一样。

昏迷和嗜睡有时还伴有其他异常症状:例如“睡眠麻痹”和“催眠幻觉”。睡眠麻痹是指即使您入睡或醒来时也无法产生最小的运动。正常人一生中有时会出现短暂的睡眠麻痹。但是,有些麻醉师每天都患有这种疾病。另一方面,催眠幻觉是梦境般的经历,它们在清醒时发生,并且经常包含环境因素。它们通常在麻醉药特别困倦的时候发生。每位患者均表现出各种麻醉性疾病的特殊形式;例如,每个人的瘫痪程度和嗜睡程度各不相同。

嗜睡症很常见。通常,该国平均每3000人中就有一个遭受严重不平等待遇的情况:以色列受灾的人数仅为50万,而日本则为600。基因组成和环境似乎可以解释这些差异。发作性睡病的最初症状通常出现在10到30岁之间。症状恶化了几年,然后停滞不前。

睡眠和发作性睡病

发作性睡病与睡眠异常有关。通常,睡眠周期有两个主要阶段:慢睡眠阶段与REM睡眠阶段交替出现。

在缓慢的睡眠过程中,肌肉保持放松,同时保持语气,呼吸规则,大脑皮层是大幅度振荡的位置,并且对脑部能量的消耗最小。另一方面,快速眼动睡眠与缓慢睡眠同样会导致环境意识的丧失,但是在生理上是不同的:呼吸和心跳不规则;眼睛快速移动;皮质发出快速,不规则,低振幅的脉冲,类似于主动唤醒过程中发生的脉冲。生动的梦发生;并且大脑的新陈代谢通常高于受试者清醒时观察到的代谢。快速眼动睡眠期间,尽管突然收缩会破坏这种运动能力,但骨骼肌(例如背部和腿部的骨骼肌)却缺乏音调。

健康的人从夜间开始缓慢睡眠,大约90分钟后进入REM睡眠状态。相比之下,发作性睡病患者会在REM睡眠中直接入睡。由于这个原因-并且还因为麻醉药遭受肌肉张力的丧失和通常仅在REM睡眠期间发生的梦境般的幻觉-医生推测,麻醉药的症状来自REM睡眠某些方面的意外启动。

尽管睡眠障碍是发作性睡病的主要症状之一,但是瘫痪症经常是研究的起点。的确,嗜睡是一种普遍现象。麻醉剂只会被现象的强度所困扰,因此很难检测到麻醉剂中某些特定的嗜睡现象是否异常。另一方面,健康的人永远不会遭受白痴症的困扰:这些疾病很容易量化,这使得寻找引发它们的神经元现象成为可能。

麻醉犬

在1970年代初期,当我们研究表现出与发作性睡病患者非常相似的狗时,发作性睡病的研究有了显着进展。在斯坦福大学,威廉·迪门特(William Dement)和美林·米特勒(Merrill Mitler)被喂了一窝杜宾犬(当时是一粒拉布拉多犬),所有这些都是麻醉剂。这种疾病似乎是隐性的:只有在继承了父亲和母亲的性格的情况下,狗才会受到影响。当W. Dement和M. Mitler越过两只麻醉性犬时,他们获得了所有具有麻醉性的后代。这些动物在剧烈运动中或提供开胃食物时会陷入瘫痪。 (见图1).

为了找到发作性睡病奇怪症状的起源,我们分析了这些狗的大脑的电活动:使用微小的电极,我们记录了躯干中神经细胞或神经元的电脉冲。大脑,因为这些细胞与大脑和脊髓其他区域的细胞进行通讯。为什么要研究脑干?因为在1940年代,西北大学的Horace Magoun观察到电刺激正中灯泡(脑干的一部分)消除了肌肉张力。随着小儿麻痹症的流行随后席卷了工业化国家,马格因归因于急性小儿麻痹症的肌肉中度变化,但他不了解自己的观察与睡眠之间的关系,因为他的研究是在1953年之前进行的,c '也就是说,在发现REM睡眠和相关的肌肉麻痹之前。

如今,动物研究表明,内侧球茎中的肌张力控制系统主要用于抑制REM睡眠期间的肌肉活动。但是,该系统还可以在清醒时走路时调节肌肉张力。当动物运动时,大脑的这个区域是不活动的。她坐着或躺着的时候都比较活跃。在慢速睡眠中其活性增加,而在快速眼动睡眠中其活性最高。谁想要在醒着的时候放松肌肉,就必须激活这个大脑区域。

根据Magoun的结果,我们调查了麻醉药遭受的瘫痪发作是否是由于中位球的异常活动引起的。 1991年,我们证实了我们的假设:当麻醉性犬患上瘫痪时,该区域的神经元就会活跃。另外,在正常动物中,仅当动物处于REM睡眠阶段时,位于该脑区域的细胞才活动。但是,其他研究表明,自相矛盾的睡眠是正常人完全失去肌肉张力的唯一时期。 REM睡眠期间所有活动的刹车都会阻止我们将自己的梦想转化为行动。

然后我的同事伊丽莎白·申克尔(Elizabeth Schenkel)发现,正中灯泡受损的正常动物在REM睡眠时会转圈,而不是完全放松。同时,里昂的Michel Jouvet和宾夕法尼亚大学的Adrian Morrison表明,脑干和脊髓的病变会改变动物的行为:在他们的REM睡眠过程中,他们伸直头,走路和似乎攻击假想的对手。出于某种原因,发作性睡病患者的大脑中有一组神经元,它们在清醒时会活跃,而他们只应在REM睡眠中活跃,然后抑制肌肉紧张。 (请参阅第57页的方框).

然后我的同事弗兰克·吴(Frank Wu)发现在脑干区域的第二组神经细胞称为 蓝斑,在REM睡眠和发作性睡病中也起作用。这些细胞释放去甲肾上腺素,肾上腺素样神经递质。当去甲肾上腺素被分泌并进入血流时,它参与人体对危险情况的反应。在正常动物中,产生肾上腺素的神经元 蓝斑 在清醒时保持活跃,但在动物处于REM睡眠时不活跃。我们对麻醉性狗的实验表明, 蓝斑 就像在REM睡眠期间一样,在瘫痪之前和期间完全没有活动。

产生去甲肾上腺素的细胞的失活在引起其抑制作用的内侧鳞茎的神经元形成活跃的那一刻剥夺了运动神经元的兴奋源。激活的急剧减少以及抑制作用的增加,大大降低了运动神经元的活性和兴奋性:这些神经元控制的肌肉松弛。在REM睡眠期间,运动神经元的兴奋性降低阻止它们对伴随梦的运动信号作出反应。在昏厥中,兴奋性的类似降低会阻止运动神经元对人的移动尝试做出反应。

为什么在发作性疾病患者的清醒过程中会减少激活并增加抑制作用?为什么它们不像健康人那样仅在快速眼动睡眠期间发生?目前尚不清楚,但最近有两项遗传学研究阐明了这个问题。在斯坦福大学,伊曼纽尔·米尼奥特(Emmanuel Mignot)和他的同事们鉴定出了导致犬嗜睡症的基因:该基因编码一种叫做orexin的神经递质的受体。

存在于神经元表面的神经递质受体是类似于锁的分子。当关键的神经递质附着到受体锁上时,在携带该受体的细胞中会触发化学反应,并且该细胞会发生反应,例如通过向其他细胞释放神经递质。 E. Mignot和他的同事们鉴定出的突变基因产生的orexin受体缺乏必要的组成部分,因此它们对收到的信息异常反应。这项工作得到了达拉斯医学中心的Masashi Yanagisawa的确认,他获得了神经元不向我发射食欲素的小鼠。此类小鼠从入睡开始也表现出提示脑瘫的症状,特别是与REM睡眠有关的症状。

食欲肽是在大脑深部下丘脑合成的,它调节体重,体液平衡,垂体功能,体温和其他几种生理机制。产生食欲素的下丘脑中的神经元与其他触发清醒的脑神经元相连,例如前脑和脑干中释放乙酰胆碱的神经元,以及其他会释放乙酰胆碱的神经元。释放组胺和5-羟色胺。它们还与脑干中的神经元相连,这些神经元在控制肌肉张力中起重要作用。

破坏食欲素系统的突变可能与某些人的发作性睡病有关,但并不是全部,因为大多数患有这种疾病的人没有麻醉性的父母,而且这种疾病通常只表现出来。 '成年。此外,当一个拥有真正双胞胎的人受到影响时,后者只有25%的时间会出现。显然是人类发作性睡病,并且破坏食欲素系统的环境因素似乎模仿了由突变引起的症状,或破坏了与食欲素系统密切相关的神经系统。 。

自身免疫性疾病?

一些小组假设,未知的环境因素会刺激控制着唤醒和肌肉紧张的大脑回路中的自身免疫反应,最终损害神经元。例如,在1984年,东京Siewa医院的本田丰隆和他的同事发现,135名日本麻醉药的细胞中含有与免疫系统用来区分自身和非自身的分子相同的分子(该分子是“抗原”。人白细胞或分子 哈拉 )。由于这种特殊分子在将近35%的非麻醉性日本人中被发现,因此 哈拉 不能完全确定发作性睡病,但会促进发作性睡病。

分子 哈拉 是人体细胞用来将它们所含的蛋白质片段呈递给免疫系统的叉状结构。通常,免疫细胞会攻击异物(例如感染人体的细菌)以及被病毒感染的细胞,这些病毒会产生病毒蛋白,而不是正常的细胞蛋白。

医生使用的类型 哈拉 对个体进行分类,因为仅在供体为同一类型时才允许移植的组织 哈拉 作为接收者。一些自身免疫性疾病会影响这类人 哈拉 特别是大概是因为分子 哈拉 与抗原结合的分子看起来像是由免疫系统触发反应的分子,然后破坏正常细胞。

现在,医生正在调查麻醉药的免疫系统是否错误地破坏了大脑的orexin受体。由于人体不断产生这种受体,因此预期自身免疫反应会在疾病持续期间持续下去。但是,在发作性睡病患者中尚未发现这种反应。

其他自身免疫反应也可能发生。例如,如果有限的自身免疫反应破坏了携带orexin受体的神经元,或者至少破坏了携带这些受体的部分,就会发生自身免疫反应。如果该反应破坏调节睡眠的神经回路,而不是调节食欲素系统的细胞,也可能发生该疾病:对人体神经元或受体的自身免疫破坏。 蓝斑 尽管分泌orexin的神经元及其受体功能正常,但在睡眠相关的大脑或其他区域也会产生该综合征。

只有对受影响人群的大脑进行研究才能揭示发作性睡病是否是自身免疫性的。自从1880年法国医生让·巴蒂斯特·爱德华·吉利诺(Jean-BaptisteÉdouardGélineau)识别出这种疾病以来,医生们一直没有成功地检查寻找可解释症状的神经损伤患者的大脑。在1980年代和1990年代,斯坦福大学的医生观察到,狂犬病犬的大脑对三种神经递质(乙酰胆碱,多巴胺和去甲肾上腺素)的受体异常高,并且其中某些神经递质的浓度更高。 。然后,在1990年代初期,在密歇根大学,迈克尔·奥尔德里奇(Michael Aldrich)在麻醉性麻醉药患者的大脑中发现了类似的变化。但是,这种神经递质和受体浓度的变化可能是由生理变化引起的,例如睡眠障碍:尚不清楚它们是疾病的原因还是结果。

为什么在麻醉药中没有发现大脑退化的迹象?研究是在疾病的不适当阶段进行的吗?发作性睡病是一种慢性疾病,通常进展缓慢。症状发作后,患者的状况不再改变,因此一些人认为当出现第一个体征时,病灶就会很快发生。在大多数患者死亡之前很长一段时间内,应该由大脑的维持细胞消除20岁左右发生的退化过程留下的痕迹,而任何剩余的线索都将被与疾病相关的正常退化所掩盖。老化。除非死细胞集中在特定区域(如帕金森氏病)或大量神经元死亡(如阿尔茨海默氏病),否则神经元的丢失将不可检测。

对于最初受伤的后遗症,我们在症状出现后不久检查了麻醉性犬的大脑。使用一种能够检测受损神经元的染料,我们已经表明,在一到两个月大的狗中,大脑某些区域的神经元会在出现症状之前退化。一旦犬只超过六个月大,其退化就变得难以察觉。

在犬中,变性最明显的是扁桃体核,这是一种涉及情绪和睡眠的大脑结构,且位于前脑下部附近。尽管脑干可以作为发作性睡病某些症状的传递者,但并未显示出变性的迹象。我们推测,扁桃体核和邻近前脑的区域受损会通过无意激活完整的脑-脑干电路而引起发作性睡病的运动症状,就像功能正常的汽车的驾驶员会失去控制一样。检查他是否在错误的时间按下了加速器。

我们的结果回答了一个问题,但提出了更多问题。我们在扁桃体核和麻醉性前脑幼犬的其他区域中观察到的病变的起源是什么?人体研究似乎表明,这是自身免疫反应的结果吗?在食欲素受体上观察到的异常是否触发了病变?这些病变是否可以预防或可逆?

在医学找到答案之前,它只能为患者提供抑制症状的药物。利他林或Cylert之类的兴奋剂可部分抵消嗜睡。苯丙胺刺激多巴胺受体以增加清醒度。作用机理仍不清楚的另一种产品,Modiodal,似乎刺激分泌食欲素的神经元,以及下丘脑的其他神经元种群,进而激活觉醒的大脑系统。但是,所有这些药物仅在短时间内有效,有时会产生令人不快的副作用,如躁动,口干和焦虑。

为了防止发作性睡病的发作性发作,医生可能会开一些会增加去甲肾上腺素在大脑中作用的产品。例如,单胺氧化酶抑制剂可阻止从神经元释放去甲肾上腺素的酶。像百忧解这样的化合物被分解为激活去甲肾上腺素受体的化合物。 γ-羟基丁酸酯(ghb)(其作用方式仍知之甚少)似乎也很有效。根据对该病的最新研究,发作性睡病的治疗正在改善。

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