神经科学

记忆的力量

一些记忆在记忆中打印,其他人留下没有痕迹。短期存储器到长期存储器的通过将基于与“存储器蛋白质”与特定存储器相关联的突触的标记。

道格拉斯领域 对于Science N°335
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在悬疑纪念品的电影中,主角,莱昂纳多,让他在那天晚上遭到袭击之前发生的一切,他的妻子被杀的那个晚上。他自己遭受了大脑伤害,从那时起,他没有记住任何东西:他遇到的人,他所做的就是因为他忘记了一切。他失去了将他的短期记忆转化为长期记忆的能力。他沉迷于寻找妻子的凶手并报复他的死亡,但他被困在现在。他正在锻造物质记忆:他拍了他遇到的人的照片,并纹身他的身体调查指数。

这个故事受到了真正的临床案例,该患者在缩写下的医学文献中已知的患者 HM. 。在九岁时,他有一个自行车事故引发了无罪的癫痫。为了减轻反叛危机,外科医生决定去除一些海马和邻近的大脑区域。该操作有效降低了危机的数量和严重程度,但很快发现它扰乱了内存。有关人员,地点和活动的所有信息,在声明内存的名称下收集,必须在存放在脑皮层之前通过海马。因此,古代记忆已经存储在难以 HM. ,仍然可访问,锚定,但他最近的所有经历都以虚无迅速消失。 HM. 每个月都看到了他的医生,但是,在每次访问时,就好像他从未见过他一样。

最近的心理经验在记忆中锚固的内存中的通过是一种令人乐趣的机制。如果您第一次拥有一个人,他的名字将存储在短期内存中,或者它进入长期记忆,或者在几分钟内蒸发。另一方面,一些信息,例如最好的朋友的名称,在长期记忆中印刷,可能会持续所有的生命。今天,神经生物学家更好地了解其他一些记忆和消除他人的长期保护机制。

短期记忆或长期记忆

内存,无论是长期还是短期,都是基于神经元之间的连接,在名为Contact Points的突触中。这些突触是发射信号的神经元的延伸(或轴突)连接到接收信号的相邻神经元的许多边界(Dendrites)中的一个(参见框)。当创建短期内存时,突触暂时敏感。当相同的信号续订激活时,突触被加强。在长期记忆的情况下,突触的加强变为永久性。神经生物学家在20世纪60年代知道该过程需要激活引发特定蛋白质的产生的神经元基因。

神经元核心中埋地基因的活动如何控制远程突触的活动?基因如何“知道”何时永久加强突触,当你必须错过稍纵的记忆时?如何通过基因编写的蛋白质“知道”在哪个突触加强

成千上万的突触?这些问题也出现了发展大脑,一个期间保留了一些突触连接,其他人被淘汰。我们将在此处审查我们如何阐明一些记忆的奥秘。

记忆和遗传学

第一个分子生物学家已发现基因在将短期记忆转换为长期记忆中的作用。他们用训练有素的动物做出了简单任务的经验表明,学习需要在训练的几分钟内,在大脑中的合成新蛋白质,否则记忆不会“打印”。对于待合成的蛋白质,部分是脱氧核糖核酸 必须在细胞核心内转录 RNA. 信使从核心出来并进入细胞质,其中蜂窝机械翻译其蛋白质编码信息。这些生物学家发现封闭的转录 脱氧核糖核酸RNA. 或翻译的脱氧核糖核酸 蛋白质信使抑制了长期记忆,而不会扰乱短期记忆。

作为神经元的形式成千上万的突触联系,并且特定基因不可能致力于它们中的每一个,神经毒理学家试图了解内核如何命令这些连接的强度。它们假设信号分子必须通过足够刺激而通过突触产生的信号分子。由于连接的临时加固,这种突触在信号传导分子燃烧神经元的核心的一段时间内,这种突触将保持存储器。在那里,Messenger分子激活合成蛋白质所需的基因,该蛋白质将永久加强突触连接。这一步骤,生物学家想知道如何在神经元细胞体中合成的蛋白质可以在数千个中找到有序其合成的突触。

到20世纪90年代中期,事件的进度变得澄清(请参阅第66页的框)。突出了转录因子的作用 creb 在短期记忆中转化为像苍蝇和小鼠的动物的动物中的长期记忆。转录因子是重要的细胞蛋白,其与它们特异的序列结合脱氧核糖核酸 :这些是命令基因转录的切换。那么,时间 皱折 它在神经元中被激活,将一些基因转化为蛋白质,增强突触的有效性,这将短期记忆转换为长期记忆。

1997年,来自爱丁堡大学联邦神经病学和理查德莫里斯的Uwe Frey表明,无论这些神秘蛋白质的身份加强了突触的有效性,都没有必要解决它们到一个特定的突触。他们将在神经元的任何地方播出,但不会在已经暂时加强的突触上行使可持续加强。

仍然仍然是至少一个打开的问题:从突触到核心的信号分子的身份是什么,施加当时 皱折 被激活并保存的内存?那时,我们研究了这些问题,但采用了不同的观点。在美国儿童健康与人类发展研究所,我们研究了大脑如何在胎儿发育过程中连接。因此,虽然记忆专家正试图了解来自外部行为的信息的信息,反过来,这反过来修改了一些突触联系,我们想知道该基因在开发期间的建立数百万连接脑内。

神经毒物学家已经认为心理经历在建立了大脑中的连接方面发挥作用。胎儿脑首先具有粗糙神经元电路,通过遗传指示形状。然后,当年轻的大脑发展和测试这些联系时,他将保留那些有效的人,并消除那些不起作用的人。通过培训另一个问题,我们想知道大脑如何选择值得保存的连接。

脑的建设

早在1949年,美国心理学家唐纳德·卫生就提出了一个简单的规则,解释了经验如何整合某些神经元电路。由Pavlov与狗的经历启发,Hebb已经假设在同一时间放电的连接得到加强。例如,当连接在当钟声探测的同时当给予食物时喇叭环和相邻的神经元排出时的神经元排出,形成电池电路,该电池电路指示两个事件被连接。

Neuron中没有输入信号足够强大,无法单独引起信号的发射。神经元看起来像电脑芯片,因为它通过其枝形接收了数千个信号,并且它不断集成所有条目。另一方面,与具有许多出口连接的微处理器不同,神经元只有一个,它的轴突。这就是为什么神经元不能仅以单向对输入信号作出反应的原因:它发出沿其轴突的信号,直到电路的下一个神经元......或者它不会发射。

当神经元接收来自相邻神经元的信号时,其枝晶的膜的电位差异变得略微阳性。这种局部变化的潜在差异对应于突触的“放电”。 Synapse的短频率放电是在短期记忆中观察到的加强的标志。但是独特的短突触放电通常不足以通过神经元,脉冲,命名的动作潜力来触发发射。另一方面,当同时进行大量突触放电时,神经元膜的电位差充足地变化,从而发出动作电位并将消息重新建立到电路的下一个神经元。

Hebb曾建议,作为一个不会遵循的管弦乐队的工具主义者,与其他人相比,其放电将异步的神经元突触将被发现并淘汰;相反,将突触放在一起​​,充分用于神经元作为动作潜力,将得到加强。因此,大脑将根据开发神经元电路中循环的脉冲的流线来连接,精制原始的一般平面。然而,当我们从HebB理论转向了解实际机制时,它再次面临增强或削弱脑布线期间突触连接效果的酶和蛋白质的事实。必须合成。来自特定基因。然后,我们寻找激活这些基因的信号。

由于信息以排出配置的形式在神经系统中编码,因此我们假设必须根据这些配置激活和灭活神经元的一些基因。为了测试这一假设,我们已经服用了鼠标胎儿神经元并将它们放在培养中,因此我们可以用电极刺激它们。通过刺激神经元根据不同的配置发出动作可能性,然后测量的量RNA. 通过参与神经元电路训练的基因产生的信使,我们验证了我们的假设。我们能够通过调整我们的电生理刺激器的频率正如选择您要倾听的车站的射频,所以只需通过调整电生理刺激器的频率即可激活或抑制一些基因。

在发现神经元基因根据神经元发射的排出的构造来调节后,我们想研究细胞膜表面的去极化的结构如何控制神经元核心中的局部基因。为了回答这个问题,我们不得不观察到从表面从表面传播到核心的细胞质中的信息变化。

电气编码转化为化学编码

我们没有发现单一的转导,而是一种复杂的化学反应网络。作为通往罗马的路径的迷宫,当它们在细胞中携带信号时,多种生化途径相交和曲线。我们想了解这些电信号如何在细胞质中循环到内核。与神经元膜的状态有关的信息作用于该化学反应系统,主要是通过改变通过电位依赖信道的钙离子的流动(这些通道位于细胞膜中)的流动。神经元在钙离子的海洋中沐浴,但内部神经元,钙的浓度非常低(比外部的20,000倍)。当神经膜的两侧的电位差达到临界值时,细胞发射动作电位,并且钙通道短暂开放。浮钙离子进入具有每个放电的神经元的入口,因此允许电气编码转化为化学编码,即神经元的生物化学机械知道解释。

随着钙离子渗透到细胞质中,它们激活酶。后者,激酶蛋白,通过磷酸化反应激活或抑制其他酶,其将磷酸基团添加到蛋白质中。作为通过控制的继发器,通过磷酸盐标记的酶变为活性,反过来刺激转录因子的活性。所以, 皱折 通过加入磷酸基团的钙活化酶激活,并被除去该标签的酶抑制。然而,单个细胞中存在数百种转录因子和蛋白激酶。特定动作潜力模块如何钙离子的流动,使得良好的激酶蛋白和控制激活正确基因的转录因子被活化?

要了解,我们加入了神经元培养,当钙浓度增加细胞质时,染料变得荧光。我们可以遵循不同的动作电位配置如何改变细胞内钙的流动。也许基因的转录取决于神经元钙的增加,不同的基因对不同浓度的钙敏感。事实上,我们观察到,它的计数少于神经元钙浓度的增加而不是钙粉扑的时间配置,反映了产生它们的脉冲的时间码。

我们表明,不可能讨论膜的化学反应直到脱氧核糖核酸 在一个简单的序列中。在每个步骤中,从钙离子的入口,反应分支到信号传导信道的不可指性网络中,每个信号都具有自己的动力学和自身的效率,这决定了特定频率的潜力频率的信令路径。'动作借到核心。一些信令路径快速反应并尽快恢复。它们是由高频动作电位激活的那些,但是它们不能通过长时间不活动间隔分开的动作电位的吹气来保持激活。其他路径较慢,不对快速的粉扑作出反应。另一方面,如果它们缓慢激活,它们也会出门,即使行动潜力的泡沫在时间间隔开心,也可以保持活跃。通过该路径激活的基因由重复但不常见的刺激控制。

换句话说,我们发现不同的时间配置信号根据不同的途径和不同转录因子和基因的行程结束。例如,我们表明了这一点 皱折 通过动作潜力快速激活,但在停止刺激后才能激活缓慢。所以, 皱折 在与学习序列分离的持续时间的顺序,在30分钟或更长时间间隔为30分钟或更长时间的时间间隔分隔的刺激之间的反复吹伏。

然后,我们想知道我们正在学习的信令路径是否了解大脑发育并没有干预记忆的机制。

当海马时,从患者移除的大脑区域 HM. ,从鼠标中取出并在解决方案中保持活力,可以记录一个接一个突触连接的电脉冲。通过将脉冲吹入突触,根据明确的配置放电,可以加强这种突触连接。因此,突触在高频刺激之前将该电位与其相同激活的相同激活的潜力进行比较,突触在高频刺激之后产生两倍。

这种增加的突触疗效,名为长期倾销(LTP.),尽管它的名字可以相对较短。当在高频刺激之后以规则的时间间隔施加脉冲时,观察到突触产生的电压在几个小时内缓慢返回到其初始值。这种临时突触增强(或早期的长期增强)是短期记忆的细胞模型。

切片的东西

当反复施加相同的高频刺激(在我们经验中的三次)时,突触被永久加强:它是长期的长期增强。刺激不应该太接近:每次刺激的浪费都必须跟随足够的休息时间(在我们的经验中十分钟)。添加块化合成的化学物质 RNA. 信使或蛋白质在溶液中沐浴脑组织,Synaps的强度削弱并恢复到两三个小时内的初始值。

U.Frey和R.Morris使用这种技术表明蛋白质加强了突触的有效性将采取任何暂时加强的突触。他们首先刺激了突触来触发早期长期潜力,通常只有持续几个小时。然后,它们在同一神经元上激活了第二个突触,以引发这种突触的晚期长期增强:它们施加了十分钟间隔的三个刺激刺激。事实上,两个突触永久加强。最强大的刺激措施已发送给核心触发“记忆蛋白质”的发出的信号,该信号加强了已经启动的所有突触。

然后,我们询问从突触到核心传播的信号分子的程度非常必要地形成长期记忆。当突触足够激活或与其他突触同步时,并且神经元沿着其轴突发出动作可能的可能性,从内核的细胞体中可能直接钙。取决于潜力并激活触发的路径激活 皱折 在内核。

为了测试这一假设,我们介绍了一种阻挡脑切割突触功能的物质。然后,我们通过直接刺激细胞体和轴突的电极引起神经元的作用潜力的发射。因此,神经元发出了作用的可能性,但这些神经元的突触输入未被激活。如果需要将突触的信号分子与核心连接到核心,以触发晚期长期增强,我们不应该引发这种额度,因为该物质减少了沉默的突触。相反,如果传输到核心的信号与动作电位的发射相关联(就像我们对发展的研究一样),那么突触仍然沉默的事实不应预防激活。编码蛋白质的基因加强蛋白质突触的有效性。

然后我们想要转录因子 皱折 已被激活;我们观察到,在小区,在完全没有突触活动的情况下发出了作用的可能性,所有分子 皱折 穿着磷酸盐分子,表明他已经采用了他的活跃形式。然后,我们检查了一种基因ZIF268的活动,我们知道它与长期增强和记忆相关联:在没有任何突触刺激的情况下,通过海马神经元的神经元的排出来激活。在另一个实验期间,我们阻止了钙依赖性潜在通道(我们怀疑从膜到核心的信号源),并观察到既不 Creb, ni zif268,也没有与晚期长期增强相关的另一种蛋白质(MAPK.当神经元卸下时被激活。

这些结果表明,Messenger不需要将突触连接到核心。如在我们的发育研究中,由动作电位的膜的去极化打开神经元膜的钙通道,激活核的各种信号通路并激活适当的基因。这种记忆的操作似乎一致。每个突触都没有必要将自己的消息发送到内核;通过聆听神经元发出的信号的转录机构决定是否合成蛋白质加强突触的有效性。因此,由于同时激活所有其突触输入而导致的神经元的放电将是巩固内存的必要事件。

分子骡子

就像骗子的莱昂纳多,或者像任何犯罪证人一样,我们并不总是提前知道哪些事件应该永久记忆。日常操作所需的瞬时存储器由突触支持。当事件足够大时,或者在重复事件时,激活了多个突触,并且神经元发出重复和强烈的脉冲,这意味着:“这是必须记忆的事件。编码内存分子的基因被激活,保证短期记忆的突触保持活化,直至这些蛋白质到达它。然后,这些突触几乎可以漠不关心地标记。

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