神经科学

慢性疼痛:新罪魁祸首

胶质细胞是神经元的伴侣。他们协助他们执行各种职能。慢性疼痛是由这些细胞功能的破坏引起的。通过控制其活动,也许有可能减轻慢性疼痛。

道格拉斯菲尔德 对于科学N°389
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赫莲(Hélène)踩下离合器踏板,脚打滑,脚踝扭曲。起初,她认为这只是一点扭伤,它会过去,但痛苦并没有消失。相反,它正在加剧。轻触一下,她的腿就会受到电击。

Hélène的慢性疼痛不同于急性疼痛。急性疼痛是强烈的身体感觉,是一种警告信号,使我们无法进一步伤害自己。在受伤期间,神经信号会传输到大脑,这会将它们解释为疼痛的迹象。但是,请想象一下,即使愈合后也不会停止并且丝毫难以承受的疼痛。

慢性疼痛是由于疼痛回路的中断而引起的,神经回路功能障碍会永久性地触发称为神经病的虚假警报。当错误的信号到达大脑时,它们所造成的剧烈疼痛与受伤所造成的疼痛一样真实。但是它仍然存在,医生通常无能为力。

最近,已经解释了为什么常规止痛药通常在治疗神经性疼痛方面通常无效。确实,它们仅靶向神经元,而疼痛可能是由于位于大脑和脊髓中的非神经元细胞(称为神经胶质细胞)的功能障碍引起的。关于它们的失调如何破坏神经元活动的数据为治疗慢性疼痛提供了前景。

绕过痛苦

要了解疼痛在愈合后如何持续存在,我们必须记住其触发方式。尽管在大脑中会感觉到疼痛的感觉,但产生这种感觉的神经细胞并不位于大脑中。他们排列脊髓并收集整个身体的感觉信息。背根神经节神经元的细胞体,代表疼痛感觉回路中的三个继电器中的第一个,在每个椎骨之间的空间中被组合在一起。

背根神经节中的每个神经元向外发送其轴突的外围分支,以监视身体的远处区域,而中央分支进入脊髓,并与将脉冲传递回身体的神经元接触。疼痛回路中的第二个继电器,脊髓中的神经元链 (请参阅第52页上的图)。这些伤害性脊髓神经元将来自背根神经节中神经元的信息传递到第二个传递途径(丘脑),最后传递到大脑皮层。来自身体左侧的疼痛信号在脊髓处与右脑相交,而从右侧的信号投射至左脑。

为了减轻急性疼痛,有时在此回路中的任何一点中断信息流就足够了。牙医用来拔出牙齿的局部麻醉剂,例如novocaine,会使注射部位周围的轴突末端麻木,从而阻止细胞释放神经冲动。

“硬膜外”用于抑制分娩过程中的疼痛,阻止疼痛流入回路的第二个中继点,其中来自背根神经节的轴突束进入脊髓,从而连接到脊髓神经元。 。这种阻塞使母亲清醒,但使分娩无痛。

在局部麻醉过程中,吗啡注射以相同的水平起作用,减少了脊髓神经元传递的疼痛信号,但使受试者保持清醒状态。相反,外科手术中使用的全身麻醉剂会干扰大脑皮质信息的处理。患者不再了解通过周围神经回路到达的感觉信息。

人体合成天然止痛药。内啡肽(小蛋白)在疼痛循环中的作用相同。因此,据报道,在战斗中受重伤的士兵可能在混乱的战斗中并经历了强烈的肾上腺素激增,无法立即感受到受伤的痛苦。他们的大脑忙于处理自己的情绪,却忽略了到达他们的疼痛信号。同样,在没有硬膜外麻醉的分娩过程中,人体会释放内啡肽,从而减少疼痛信号的传递。因此,内啡肽,情绪和各种激素可以通过调节沿着疼痛回路的信息传递来改变对疼痛的感知。此外,许多可以改变分子通过神经细胞离子通道流动的机制和分子有助于调节神经本身的敏感性。受伤时,这些因素会降低其对神经元放电的控制力,从而更容易传递疼痛信号。

但是这种不受约束的状态有时会持续太久。背根神经节细胞保持超敏性,即使在没有外部刺激的情况下也会引起伤害性信息释放。这是神经性疼痛的主要原因。神经元敏感性的提高会导致刺痛,灼痛,刺痛和麻木(感觉异常)的异常感觉。就像在Hélène中一样,只要轻柔地触摸物体或施加最小压力,就可以达到疼痛阈值。

致力于了解受伤时疼痛回路中的神经元如何变得过敏,长期以来一直专注于神经元疾病。他们带来了许多要素……令人信服。他们表明,简单的神经元放电可以触发疼痛信号,并改变伤害性神经元中基因的活性。受神经元放电调节的某些基因编码离子通道和增加神经元敏感性的各种分子。在周围神经损伤中,背根神经节细胞的强烈活化使神经元敏感,引起神经性疼痛。但是,各个研究小组还发现,神经元并不是对损伤做出反应并释放刺激神经元敏感性的物质的唯一细胞。

胶质细胞的数量是大脑和脊髓中神经元的十倍。它们不发送神经信号,而是调节从免疫细胞到病变部位的放电。免疫细胞如何发现卡在手指上的小碎片?被碎片破坏的细胞释放的强大细胞因子发出信号,使血液和淋巴中的免疫细胞冲向指尖以抵抗侵略并开始修复。它们还会引起局部组织和血管的变化,从而使免疫细胞更容易发挥作用并促进愈合,但也会导致发红和肿胀。细胞因子信号传导的所有集体效应都与炎症现象相对应。

该实施例显示了细胞因子如何将免疫细胞引导至损伤。但是,更令人印象深刻的是,一个小碎片会带来多大的痛苦-这种疼痛与组织损伤不成比例。尽管附近的皮肤细胞尚未受损,但碎片周围的区域会肿胀并变嫩。损伤周围的疼痛是由炎性细胞因子引起的,炎性细胞因子增加了伤害性纤维的敏感性。受伤附近的过敏感受器会阻止我们接触受伤区域。

通常,不是神经元,而是在神经系统中产生细胞因子的神经胶质细胞。正如我们已经提到的,细胞因子可以使指尖附近的碎片附近的神经末梢过敏。当由脊髓中的神经胶质细胞释放时,响应来自伤害性神经元的信号,它们会扩散到相邻的神经纤维,使它们也变得过敏。然后,神经胶质细胞非常活跃,并释放出更多的致敏因子和细胞因子。但是他们没有减轻痛苦,而是延长了痛苦。因此,疼痛可能来自不直接累及的脊髓神经纤维。

嫌疑犯:神经胶质

一个多世纪以来,我们知道当我们受伤时胶质细胞会做出反应。 1894年,德国的神经科医生和精神病学家弗朗兹·尼斯尔(Franz Nissl)注意到,神经损伤后,位于脊髓或大脑中神经纤维连接处的神经胶质细胞得到了修饰。 。但是神经胶质细胞由小神经胶质细胞和星形胶质细胞组成。 Nissl指出,小胶质细胞变得更加丰富,星形胶质细胞之所以被命名,是因为它们的细胞体呈星形,变厚,并塞满了丝状纤维束,从而巩固了它们的细胞骨架。

胶质细胞被认为可以促进受损神经的修复,但是其机理尚不清楚。此外,如果在距脊髓疼痛回路一定距离处造成了受伤(例如脚踝扭伤),则位于脊髓中的星形胶质细胞就不必对损伤本身做出反应,而是对信号变化做出反应。在背角的中继点。该观察结果暗示星形胶质细胞和小胶质细胞监测伤害性神经元的生理特性。

在过去的二十年中,神经胶质细胞已通过多种方式检测神经元的电活动:例如,它们使用离子通道检测神经元释放的钾和其他离子,以及神经元用来交流的神经递质受体。谷氨酸盐, atp (三磷酸腺苷,细胞的“能量”)和一氧化氮是神经胶质细胞受体最常检测​​到的神经递质。这种检测器阵列使神经胶质细胞能够监测整个身体和大脑中神经回路的电活动,并对生理变化做出反应。

然后,研究人员怀疑神经胶质细胞是疼痛传递点的神经元功能障碍的原因。胶质细胞监测痛苦的神经传递,但是它们也能调节它们吗?在Nissl观察后一个世纪,一个简单的实验表明神经胶质细胞参与了慢性疼痛。 1994年,爱荷华大学的斯蒂芬·梅勒(Stephen Meller)和他的同事给老鼠注射了一种选择性破坏星形胶质细胞的毒素。然后他们评估了动物对疼痛刺激的敏感性是否降低。事实并非如此,这表明星形胶质细胞可能不参与急性疼痛的传播。

然后,神经生物学家用刺激神经纤维的药物治疗了大鼠,引起慢性疼痛。那些以前用破坏星形胶质细胞毒素治疗的人没有发展为慢性疼痛。由此推断,星形胶质细胞参与神经损伤后慢性疼痛的发作。

胶质细胞释放许多分子-生长因子,神经递质-增加背根神经节神经元和脊髓神经元的敏感性,从而将伤害性信息传递给大脑。胶质细胞解释了快速的神经元放电及其引起的神经变化,这是神经元困扰的迹象。作为响应,它们释放出减轻神经元压力的分子并开始其修复。

细胞因子是神经胶质细胞响应神经元损伤而合成的另一重要分子。细胞因子起着强大的化学信标的作用,随后免疫细胞受到伤害。免疫细胞如何发现卡在手指上的小碎片?被碎片分裂的细胞释放的强大细胞因子发出信号,使血液和淋巴中的免疫细胞冲向指尖以抵抗侵略并开始修复。它们还会引起局部组织和血管的变化,从而使免疫细胞更容易发挥作用并促进愈合,但也会导致发红和肿胀。细胞因子信号传导的所有集体效应都与炎症现象相对应。

该实施例显示了细胞因子如何将免疫细胞引导至损伤。但是,更令人印象深刻的是,一个小碎片会带来多大的痛苦-这种疼痛与组织损伤不成比例。尽管附近的皮肤细胞尚未受损,但碎片周围的区域会肿胀并变嫩。损伤周围的疼痛是由炎性细胞因子引起的,炎性细胞因子增加了伤害性纤维的敏感性。受伤附近的过敏感受器会阻止我们接触受伤区域。

通常,不是神经元,而是在神经系统中产生细胞因子的神经胶质细胞。正如我们前面提到的,细胞因子可使指尖夹板附近的神经末梢过敏。当由脊髓中的神经胶质细胞释放时,响应来自伤害性神经元的信号,它们会扩散到相邻的神经纤维,使它们也变得过敏。然后,神经胶质细胞非常活跃,并释放出更多的致敏因子和细胞因子。但是他们没有减轻痛苦,而是延长了痛苦。因此,疼痛可能来自不直接累及的脊髓神经纤维。

从源头上止痛

胶质细胞对损伤的初始反应对于治愈至关重要。但是,如果它们太剧烈或持续太久,则会导致慢性疼痛,无法停止。一些研究小组描述了这种反馈回路,该回路可能导致神经胶质细胞持续释放敏化因子和炎性信号,从而引起神经性疼痛。他们进行实验以试图找出如何抑制这种机制。这项工作使麻醉药在治疗急性疼痛方面更有效。

过去,所有针对慢性疼痛的治疗都旨在降低神经元的活性。但是,如果神经胶质细胞继续使神经细胞敏感,疼痛就不会消失。今天的方法是通过防止功能性神经胶质细胞释放维持炎症的分子来靶向功能异常的神经胶质细胞。例如,达特茅斯医学院的乔伊斯·德利奥(Joyce DeLeo)和她的同事们已经表明,动物中的一种药物丙戊茶碱可抑制星形胶质细胞的活化,从而抑制慢性疼痛。抗生素美满霉素可以防止神经元和神经胶质细胞产生炎性细胞因子和一氧化氮,还可以减少小胶质细胞向病变的迁移。这种药物可以防止神经胶质细胞过度活化。

类似的方法以Toll样受体为中心( rtl )。这些位于神经胶质细胞表面的蛋白质对神经元发出的求救信号敏感,刺激神经胶质细胞释放细胞因子。科罗拉多大学博尔德分校的琳达·沃特金斯(Linda Watkins)和她的同事表明,阻断动物中特定的Toll样受体亚型 rtl -4在脊髓的神经胶质细胞上,它减轻了坐骨神经损伤引起的神经性疼痛。纳洛酮-一种用于治疗阿片类药物成瘾的药物-还可阻断神经胶质对激活阿片类药物的反应 rtl - 4。沃特金斯(L. Watkins)已在大鼠中证明纳洛酮可以减轻长期存在的神经性疼痛。

某些医学适应症有时会批准使用另一种止痛药大麻。大麻中发现的物质模仿大脑中天然产生的类似物质-内源性大麻素-的作用,它们调节神经信号的传递。

但是,大脑和神经系统中有两种内源性大麻素受体: b 1 b 2。受体激活 b 2 缓解疼痛,同时激活受体 b 1 触发大麻的心理作用。收件人 b 2 不仅存在于神经元中,而且还存在于神经胶质细胞中。当内源性大麻素与受体结合时 b 2 小胶质细胞,后者减少其炎症信号。最近的研究表明,当慢性疼痛发展时,受体的数量 b 2 小胶质细胞增加。这表明细胞正努力地在其环境中捕获更多的内源性大麻素以缓解疼痛。当前,各种制药公司正在研究鉴定可通过作用于受体来控制疼痛的药物。 b 2 胶质细胞而不引起依赖。

用抗炎药(例如anakinra或etanercept)阻断炎性细胞因子也可以减轻动物的神经性疼痛。几组研究表明,添加了抗炎细胞因子,例如白介素 他- 10 他- 2 减轻动物的神经性疼痛,并阻断炎症信号。两种药物,戊氧基填充素和 影音 411,通过刺激产生抑制炎症 他- 10 通过细胞。此外,不同的研究小组通过注射编码以下基因的基因,将神经性疼痛消退了一个月 他- 10 他- 2 在动物的肌肉或脊髓中。

其中一些药物正在人体临床试验阶段(请参阅第57页的表),包括 影音 411,已在日本用于中风的抗炎治疗。在澳大利亚进行的一项试验表明,患者在服用这种药物时会自愿减少吗啡的剂量,这表明 影音 411 帮助减轻他们的痛苦。但' 影音 411 它的作用机制不只是减轻炎症引起的疼痛。

吗啡是迄今为止在临床上使用的最强大的止痛药之一,但是一些未经充分培训的医生对此保持警惕,以至于不对患者给药(或以不足的剂量给药)。遭受例如晚期癌症患者折磨的人。像海洛因,鸦片和较新的麻醉品(如羟考酮)一样,吗啡通过减少脊髓伤害性神经元之间的通讯来减轻疼痛,从而减少伤害性信号的传递。

当长时间使用时,吗啡和其他麻醉药的镇痛作用会减弱(通过耐受作用),因此必须给予更强,更频繁的剂量才能获得相同的效果。然而,已经表明,在慢性疼痛的情况下,这种耐受作用不会出现(或仅轻微出现)。基于这一观察结果,两所学校发生了冲突:那些认为,尽管有很多事情,但患有慢性疼痛的科目可能会变得依赖,这只会使他们的情况恶化。由于害怕被错误地怀疑会使患者依赖,他们开出了对减轻受影响最大的患者的疼痛无效的剂量。因此,这些患者通过非法手段获得了吗啡,随时准备采取任何措施来停止痛苦。有些自杀。第二所学校认为,因吗啡而受苦且疼痛得以缓解的人不会将其用于精神病,也不会依赖它。在法国,吗啡的使用受到严格控制,但无论在医院还是在门诊患者中,医生都会开具吗啡处方,包括长期治疗慢性癌性或炎性疼痛。

然而,在对疼痛和神经胶质细胞的研究过程中,发现这些细胞负责海洛因和吗啡耐受性的发展。让我们看看如何。

恢复平衡

胶质细胞参与麻醉耐受性来自以下观察结果。就像任何突然停止使用海洛因瘾君子的人一样,沉迷于麻醉性止痛药并且突然停止服药的人也会出现戒断症状。患者(和海洛因成瘾者)对他们无法忍受噪音或光线感到过敏。这些症状与神经性疼痛患者所见的感觉过快的相似性提示常见原因。

2001年,上海生理研究所的宋萍和赵志奇研究了神经胶质细胞是否参与了吗啡耐受性的发展。当研究人员对大鼠重复服用吗啡时,他们观察到脊髓中反应性星形胶质细胞数量的增加。重复注射吗啡后的变化与损伤后或神经性疼痛发生期间在脊髓中所见的变化相同。然后,研究人员用S. Meller用来减缓大鼠慢性疼痛发展的毒物消除了星形胶质细胞。这些动物对吗啡的耐受性明显降低,从而证明了神经胶质细胞的作用。

因此,许多研究小组试图阻断神经元和神经胶质细胞之间的各种信号(例如,通过使神经胶质细胞上的特定细胞因子受体失活),并测试这是否会改变对吗啡的耐受性。这项工作表明,阻断来自神经胶质细胞的炎症信号不会改变急性疼痛感。另一方面,如果将阻断剂与吗啡一起注射,它们会减少实现相同缓解所需的吗啡剂量,并且止痛作用的持续时间会加倍。这些结果表明神经胶质抵消了吗啡的镇痛作用。

为什么神经胶质细胞减少吗啡的作用?众所周知,它们的基本功能是维持神经回路中的平衡活动。因为麻醉药会降低疼痛回路的敏感性,所以神经胶质细胞会通过释放神经活性物质来增加神经元兴奋性,从而恢复神经回路的活性,从而做出反应。随着时间的流逝,神经胶质细胞逐渐增加神经元对疼痛的敏感性。海洛因或麻醉性止痛药减轻了这种敏感性,但是当药物停止使用时,神经元会大量放电,从而引起超敏反应和痛苦的戒断症状。在动物模型中,阻断神经胶质细胞的药物可以显着减轻与吗啡成瘾有关的痛苦的戒断症状。

因此,调节神经胶质细胞活性不仅是缓解慢性疼痛的关键,而且还是减少使用麻醉性止痛药治疗的人耐受的可能性的关键。靶向神经胶质细胞的药物将给那些试图控制人类痛苦的这两个主要来源的人们带来希望。神经元,疼痛和成瘾之间的联系使那些忘记了神经元伴侣-神经胶质细胞的研究人员产生了抵制。

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