药物

希望神经母细胞瘤,癌症'enfant ?

医生难以治疗神经母细胞瘤的侵略性形式。一种预防癌细胞上存活因子的结合的新分子会破坏肿瘤及其转移。

Servane Tauszig-Deramasure和JeanBénard 对于Science N°395
本文保留用于科学用户

癌症从细胞中的遗传异常积累产生。然后该癌细胞倍增到形成肿瘤的质量的点。它在身体的一个地区沉淀 - 它是原始肿瘤 - 并找到足够的营养和蛋白质,名为营养因素,以增长。当连接到细胞膜上的接收器上时,这些蛋白质接合产生生存,增殖和迁移细胞的级联现象。迁移的细胞可以殖民调味器官并形成次级肿瘤宿主或转移。

神经母细胞瘤是那些。不知道为什么,胚胎神经系统细胞 - 我们将恢复到它 - 变得异常,除了没有对照的情况下分裂并形成名为肿瘤的神经母细胞瘤。这是六下的儿童中最常见的实体肿瘤:诊断期间近12个月近三分之一的婴儿,一半不到18个月。肿瘤是胚胎起源;它可以在婴儿或甚至区分并变得良性,或者相反,不可逆转地进步并成为致命的。

多面癌症

这种临床差异和早期的外观兴趣儿科医生和生物学家寻求了解肿瘤发生的机制。近几十年来,他们一直试图通过在其所有刻面内研究这种儿科癌症:第一,生物化学和组织学 - 肿瘤的形态学特征 - 然后是肿瘤细胞的遗传学。如今,肿瘤基因组的分析使蛋白学士从每个肿瘤的染色体改变提出,一种分类和预测,从诊断,疾病的演变。

此外,肿瘤基因组及其表达的分析显示了在细胞中相互作用的生物分子的信号传导途径 - 参与这些肿瘤的细胞放松体。已知细胞表面上的膜受体识别环境中存在的分子并命名为配体。一旦连接到它们的配体,这些接收器触发肿瘤细胞的存活,增殖或迁移 - 所需的现象出现肿瘤。在没有配体的情况下,接收器不激活任何单元信号。

然而,有十年前,我们突出了一种新的接收器,其表现在配体存在下的常规受体。另一方面,当它们被剥夺配体时,这些受体是活性的,并且触发级联机制,导致细胞的死亡。然后,该细胞依赖于其活性的配体。因此,我们称这些特定的“依赖接收器”的接收器。我们将看到这些受体在神经母细胞瘤中的参与以及我们如何发现一种新的抗肿瘤武器,能够将神经母细胞瘤细胞重新定位到死亡计划中。

在法国一年的一百例

这种儿科癌症是一种罕见的疾病 - 每年7,000名诞生或140例新案件,每年有140例新案例 - 这影响了六岁之前的男孩和女孩。它是胚胎细胞癌,其给予神经元(它们将它们称为神经细胞)。在胚胎中,所谓的神经脊的小殖民地留下了神经管的背部部分,这将成为脊髓 (见图2).

这些未成熟的细胞有多次打算;这些包括交感神经系统 - 自主神经系统的一部分,控制身体的无意识活动,例如心跳,呼吸和压力 - 其神经节链在椎骨两侧。它们还产生心脏,皮肤的结构,以及其中一些,给予沿着脊髓的椎体脊髓神经节,将感官神经元含有。

神经母细胞瘤的外观机制被忽略;然而,由于缺乏来自神经峰的细胞群体缺乏建立。原语肿瘤沿着交感神经链的神经节,特别是在腹部 (见图1)。在发现期间,神经母细胞瘤以局部肿瘤或转移形式的形式,也就是说,原语肿瘤与恶性细胞的远距离有关。

作为胚胎肿瘤,神经母细胞瘤的不同于最常见的癌症,癌症。如果乳腺癌 - 从女性的差异乳腺上皮出生的乳腺癌 - 需要几年的时间才能出现,生命早期发生神经母细胞瘤,在几个月内表现出来。这种癌症的“爆炸性”特征不仅通过构成它的细胞的不成熟来解释,而且因为主持人是婴儿或一个非常年轻的孩子,他们的所有织物都在增长。如果接受经典模型,癌症的积累是遗传改变的累积,只有少量的遗传事件产生胚胎肿瘤。

临床形式的异质性反映了癌症生物学的差异。因此,有必要谈论神经细胞肿瘤 - 而不是神经母细胞瘤 - 这么多种多样:神经细胞瘤本身来自未成熟的神经细胞,类似于神经峰细胞; Ganglioneuroblastomas来自于起始神经节成熟的细胞;和Ganglioneuromes来自成熟的神经胶神经元 (见图3).

诊断中的症状

原始肿瘤存在的症状不是非常特异的,并且由于邻近器官的压缩(例如婴儿患有腹部严重)。另一方面,与转移相关的临床迹象显示:儿童一般情况恶化,弥漫性骨疼痛,甚至血管瘤周围都会自发地呈现。转移性中场占神经细胞瘤病例的近60%,并以骨髓和骨骼转移的特征。转移性婴儿形式(少于12个月)伴有特定的皮疹和肝脏大小的显着增加。

这种疾病如何发展?在诊断时,儿科医生占据了疾病。它携带尿生物化学考试,寻找肿瘤细胞,射线照相和麦髓族释放的分子,以定位肿瘤,在原始肿瘤的麻醉下进行遗传细胞分析的微血管,以及几个骨髓去除所以。寻找转移。

该疾病可以根据达到的体育场进行分类;示意性地,对于非转移性神经细胞瘤与从开始或阶段3)不可操作的可操作形式(阶段1和2)。对于转移神经母细胞瘤,骨髓和骨骼(儿童4)中的转移患者及髓质转移患者(婴儿体育场)仅区分。

遗传技术和分子生物学允许生物学家鉴定这些肿瘤的特定染色体和遗传损伤。例如,oncogene Mycn. - 促进肿瘤发育的基因 - 存在于脱氧核糖核酸 不存在超过三个拷贝的肿瘤,或一些包括抗癌性的染色体区域。存在 Mycn. 在几篇副本中预测了这种疾病的戏剧性演变:无论疾病的阶段和孩子的年龄如何,至关重要的预后也是坏的。

然而,预测肿瘤的演化并不依赖于这个因素;三位法国中心,巴黎居里学院,里昂的莱昂Bérard中心和古氏宫古斯特·沃斯特西在Vilejuif中编制了所有染色体的染色体改变,以建立三种预后:有利,中间和黑暗。的确,谢谢跳蚤 脱氧核糖核酸 - 允许科学家同时分析许多基因的工具 - 它以极大的精度确定肿瘤中遗传物质的变化。

神经细胞瘤的治疗是双重的:手术 - 原始肿瘤被除去 - 除去化疗 - 转移酶。放射疗法很少使用;它可以在后遗症的小孩中产生,特别是神经学,例如略微麻痹下肢。随着高剂量化疗可以在婴儿中有毒 - 它具有血液天动,胃效应,可以使无菌 - ,目标不是治疗有利的癌症,并保留侵袭性肿瘤的重沉重。因此,治疗策略取决于临床阶段,儿童年龄和原始肿瘤的基因组因子。

肿瘤治疗

良好的癌症形式是用手术治疗,然后通过中等化疗治疗。称为高风险(50%的神经母细胞瘤病例)的严重形式需要非常重的治疗,并且诊断后五年的儿童存活率不超过35%。通常对初始化疗敏感,细胞母细胞母细胞母细胞瘤可以抗性治疗。对于这些严肃的形式,儿科医生然后提出了由白血病管理启发的治疗:第一次化疗以破坏转移细胞;然后手术去除原始肿瘤并服用患者的健康骨髓;最后,强烈化学疗法消除了能够导致复发的剩余转移细胞。在这种摧毁几乎所有孩子的血细胞的化疗后,重新注射健康的髓质干细胞以形成新的血细胞。

鉴于这种治疗的侵略性和儿童愈合的少量比例,可以找到其他治疗,以改善侵袭性神经细胞肿瘤的患者的存活。因此,我们对营养因素感兴趣,蛋白质促进胚胎发育期间细胞的存活率,增殖和迁移。 Neuron神经元神经元的成熟和分化是必要的营养因子及其接收器。

重要的营养因素

三种神经营养蛋白,TRKA,TRKB和TRKC受体,以及它们各自的配体,神经生长因子(NGF.), 这 BDNF. (脑源性神经营养因子) 和神经营养蛋白3(NT. 3)参与神经细胞的分化和存活。在神经细胞肿瘤中测量了这些受体的表达。大量Trka与一个良好的至关重要预后(我们不知道为什么),而Trkb的强烈表达对应于非常糟糕的预后;事实上,他的配体, BDNF.,促进血管的形成和恶性神经细胞的存活。

特点是TRKC接收器和神经营养蛋白3,因为TRKC是我们在过去十年中识别的依赖性接收器之一。回想一下,在没有其配体的情况下,依赖性接收器触发携带它的细胞的死亡。迄今为止,我们已经确定了两周。它们不一样,但都参与了胚胎和癌症机制的神经系统的发展。其中,我们找到了接收者 DCC. 和UNC5,其中配体是Neurnet,一种蛋白质,导致胚胎发育期间靶向靶的蛋白质。

依赖神经细胞瘤的受体

TRKC接收器参与建立神经细胞,其给予同情神经节的神经元和沿椎体柱的脊髓神经节的神经元。我们通过多索脊柱小鼠神经元实现了我们的经验,因为TRKC接收器已经历史上研究了其在建立一类脊髓神经元,所谓的Broprioceptives方面的作用,这会发现身体在空间中的位置。

在胚胎发育期间,神经峰或神经细胞的前体 - 表达膜TRKC接收器。他们的细胞身体在神经节中沉淀,他们的轴突 - 一个神经元延伸 - 将自己朝向肌肉突出。轴承沿着他接收信号的肌肉纤维包装。在整个过程中,神经养蛋白3确保神经节中神经元的存活,并引导其轴突,直到它们连接到肌肉纤维。当紧张系统到位时,肌肉信号被传送到大脑 通过 脊髓 (请参阅第41页的框).

当神经细胞殖民定殖荷兰氏神经节时,在小鼠胚胎中发育10天,存在显着的神经元死亡,命名为细胞凋亡。因此,所有前体都不成为感觉神经元;它们的存活取决于存在精确的营养因子。这一观察已经在20世纪50年代进行,1986年赢得了意大利生物学家Rita Levi-Montalcini诺贝尔医学奖。然后建立了神经营养理论:默认情况下,神经元被编程为死亡,除非它达到提供的足够目标特定的营养因素允许他生存。然而,“违约死亡”的机制仍然不熟悉。

我们认为TRKC接收者参与了这种细胞凋亡,调节神经节的神经元数。实际上,对于神经节的给定量的神经营养蛋白3,占状内细胞不会没有配体。由于TRKC存在于它们的表面上,它会引发死亡。

为了测试这一假设,我们从Dorso-Rachitan小鼠胚胎Ganglia进入了十天的发展,并且我们在不同条件下观察到TRKC蛋白质。没有神经营养蛋白3,我们发现TRKC接收器被切割在其细胞内部件中 - 膜接收器通过细胞膜并具有细胞内区域和配体附着的细胞外部部分。 TRKC保持附着在膜上,但它是“捷径”,并且在细胞中释放小片段。这种细胞内分裂是由于胱天蛋白酶,一种参与细胞凋亡的酶。然后我们观察死亡神经元的死亡 (见下面的框).

一个新的antirumor武器

在神经营养蛋白3的存在下,胚胎在胚胎神经节中消失,这表明Caspase不再切割接收器。神经细胞不再死亡。以一种相当有趣的方式,我们使用名为ATKC的抗体,其附着于TRKC接收器并防止来自神经营养素3的结合3.通过向Ganglia神经元添加该抗体,我们观察到即使在神经营养蛋白的存在下。3,裂解片段重新出现并触发神经元细胞凋亡。

因此,该抗体能够连接到TRKC接收器,防止进入新生3并产生由其配体的私有TRKC引发的凋亡过程。然而,在实验室中进行的各种研究表明,依赖受体代表抑制癌症形成的自然机制;为此,它们引发了细胞的死亡,在不充分的环境中,即在配体中有限。

癌细胞的主要特征是它选择能够绕过本组织开发的防御系统的任何方法。已经设法阻止防御机制的细胞产生了大量的女孩细胞并成为多数。如果依赖受体所代表的控制机制在癌症中是重要的,我们必须发现肿瘤被挫败。就是这种情况:我们表明肿瘤细胞往往会失去成瘾者的受体或表达它们的配体,使它们可以在较差的奖杯配体环境中存活。

关于神经细胞瘤怎么样? TRKC接收器促进神经母细胞瘤的愈合。几项研究表明,神经细胞瘤中TRKC受体的表达是肿瘤的更好回归或至少较低的疾病的侵略性。另一方面,从未研究过神经营养蛋白3的表达。

作为国家癌症研究所授予的一部分,我们已经采取了特别侵略性的人类肿瘤的样本。我们测量了神经营养蛋白3的表达,并显示出40%的腐蚀性肿瘤(分期4)产生神经营养蛋白3.因此,这些肿瘤可以在没有对照和形成转移的宿主的情况下增殖。

我们选择了源自侵袭性肿瘤的细胞系,其产生了其神经营养蛋白3配体和不制造的对照系。我们已经在新武器的存在下,atrkc抗体。该抗体导致神经营养蛋白3过表达细胞的凋亡,但对控制线没有影响。

并行,我们开发了一种动物模型,部分地再现人类病理学。它是鸡蛋中肿瘤进展的模型:沉积人肿瘤细胞沉积在血管化膜上,其中进行气态交换(为做到这一点,一个切割壳体的一部分, 见图4.)细胞形成原始肿瘤,然后迁移 通过 血液循环并侵入鸡胚的肺部。

在该模型中,用ATKC抗体治疗降低了原始肿瘤的生长和肺中的转移性散发。因此,TRKC和神经营养蛋白3之间的连接可以代表新的有针对性的治疗策略。

提供恶性细胞的自杀

因此,我们具有目标 - 神经营养蛋白3 - 和武器 - ATRKC抗体。然而,抗体对人类的临床试验不是最佳(特别是因为它在兔子中产生)。因此,我们已经合成了由人体容忍的“干扰剂”等同剂:我们产生的合成肽,其与神经营养蛋白3种相互作用。其中一个肽产生 体外 神经母细胞瘤细胞系过度形式的神经营养素3的死亡。

这一发现代表了一种治疗神经细胞瘤的有趣轨道。但是,几年后,临床试验将在儿童中开始是必要的,因为授权需要很长时间,需要额外的验证。

另一方面,我们的结果适用于其他类型的癌症。例如,超过一半的侵略性乳腺癌表达神经营养蛋白3.与巴黎的居里研究所合作,我们已经在鼠霉癌模型中测试了该肽:来自人类乳腺癌的肿瘤在鼠标的皮肤下植入免疫系统被削弱。肿瘤在那里发展。该测试包括比较目前化疗治疗和肽的有效性。第一次试验表明肽延迟肿瘤发育。我们可能有一种针对产生神经营养不良症3的肿瘤的新武器。

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