药物

糖尿病疗法:能量问题

二甲双胍已被全世界超过1.2亿人用于治疗2型糖尿病,它通过限制肝细胞产生的能量而起作用。这就是巴黎团队所揭示的。

让·雅克·佩里尔

在欧洲,有超过2100万人患有2型糖尿病,其中在法国则有近200万人,由于超重和肥胖的发病率越来越高,这一数字正在稳定增长。 2型糖尿病的定义是禁食8小时后,血糖水平或血糖水平大于每升1.26克。这种高血糖症是由于胰腺分泌的胰岛素(一种主要的降低血糖的激素)的分泌逐渐减少,以及该激素对肌肉和肝脏的作用逐渐减少所致,这种现象称为胰岛素抵抗。高血糖是经常致命的心血管并发症的原因之一:例如,中风的20%发生在糖尿病患者中 (请参阅B.Lévy, 与糖尿病有关的血管疾病, 2005年2月,第328号,《科学报》.

由于UKPDS研究的结果(英国前瞻性糖尿病研究),发表于1998年,建议尽快降低2型糖尿病患者的血糖水平。事实上,这项研究表明,当血糖水平降低或恢复正常时,心肌梗塞的风险和死亡率会降低。

在降血糖药物中,在胰岛素治疗和胰岛素分泌药物(磺酰脲,格列奈德)之前,二甲双胍(自1979年以来以Glucophage品牌在法国销售)得到了最广泛的使用。它能够“减轻2型糖尿病患者的高血糖症,而与糖尿病的体重,年龄和长度无关,并且是唯一的一种口服抗糖尿病药物,在单药疗法中已证明可降低2006年11月,圣特奥高级回忆会回忆说:“ 2型糖尿病患者的心血管死亡率”。

该机构补充说:“它本身不会诱发低血糖症”,但未指明其作用机理;并且有充分的理由,当时尚不知道这种机制。 Marc Foretz,BenoîtViollet及其同事(INSERM U1016,CNRS UMR 8104,巴黎笛卡尔大学)的最新成果现已揭开面纱。

唯一确定的事实是二甲双胍通过减少肝脏中葡萄糖的产生来降低糖尿病性高血糖症。这种产生有两种形式:较小程度的糖原分解,葡萄糖,糖原的储存形式的降解;主要是糖异生,是由肝细胞或肝细胞从乳酸和氨基酸形成葡萄糖。直到最近几个月,该药物还被认为可以通过激活一种酶AMPK(AMP激活的蛋白激酶(一种由单磷酸腺苷激活的蛋白激酶),它被认为可以抑制糖异生的必要基因的表达。

但是,巴黎人小组在小鼠中表明,即使使肝细胞无法产生活性AMPK酶,二甲双胍也能限制糖异生并降低血糖,而与对基因的影响无关。与正常小鼠的肝细胞相比,葡萄糖的产生甚至受到更多的抑制。

Foretz和他的同事知道糖异生非常耗能,因此研究了二甲双胍是否影响肝细胞的能量平衡。先前的研究表明,在存在二甲双胍的情况下,人体主要能量分子ATP(三磷酸腺苷)的含量降低了。研究人员证实 体内 该药物确实会导致ATP缺乏。因此,他们建议二甲双胍通过修饰线粒体的功能来限制肝细胞产生的ATP,线粒体是产生ATP的细胞器,但不影响糖异生的分子级联反应。在短期内,这种抑制作用足以减少肝葡萄糖产生的流量并降低血糖。

除了这种即时作用外,研究人员还建议二甲双胍对肝脏具有长期作用,这次涉及到AMPK。该药物对该酶的激活可以改善肝脂肪变性,这是脂质脂肪在肝脏中的积累,常常与2型糖尿病有关,但也与其他可能出现胰岛素抵抗的病理情况有关:多囊卵巢,病毒感染。丙型肝炎,三联疗法感染HIV,肥胖。人们认为这第二种机制可引发更好的胰岛素敏感性,并防止肝脏的葡萄糖生成加速。二甲双胍还可用于预防2型糖尿病。

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