药物

的microbes, des alliés contre le cancer

如何解释免疫疗法对癌症有效性的差异?通过肠道菌群的干预。我们现在发现如何对其进行修饰以更好地对抗肿瘤。

米里亚姆·本拉ïfaoui , 贝特朗·鲁蒂  和 Meriem Messaoudene  科学档案N 109
肿瘤细胞

2018年,诺贝尔医学奖被联合授予美国詹姆斯·艾里森(James Allison)和日本人Tasuku Honjo。两者都通过帮助免疫系统恢复其识别和消除癌细胞的效率,从而通过一种机制设法锁定了我们的防御,为新的癌症治疗方法奠定了基础。它是基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法。在过去十年中发展起来的这一策略通过改善许多患有各种恶性肿瘤(例如肺癌,转移性黑色素瘤和肾癌)的患者的预后,彻底改变了癌症治疗方法。但是,并非所有患者对这些免疫疗法的反应都相同:一些患者对它们无反应,而其他患者则被治愈。如何解释这种差异?答案的部分原因可能在于肠道和肠道菌群。的确,最近我们发现这些微生物与癌症之间的联系没有预料到,它们联合起来变得更好,有时甚至更糟。

癌菌?

最不好的 ?我们知道可归因于感染的癌症,例如由于细菌引起的胃癌 幽门螺杆菌。但是,微生物群也被认为在癌的发生,即癌细胞的发展中起作用。具体而言,研究已经确定了与20%以上的人类癌症发生有关的几种细菌。在小鼠中的研究还表明,细菌可以促进肿瘤细胞的增殖和扩散。与人们可能想到的相反,这些作用不仅限于胃肠道器官的癌症,例如胃和结肠癌,而且还扩展到远处器官的癌症:乳腺癌,肺癌,肾脏,前列腺,膀胱……涉及的机制之一涉及炎症。当宿主和微生物群之间的平衡失调时,它会泛化并变为慢性,有时会创造有利于肿瘤发展的条件。

但是炎症并不总是原因。例如,肝癌就是这种情况。美国贝塞斯达的美国卫生研究院(CHIH)的Chi Ma小组及其小组发现,胆汁酸是造成这种情况的原因。这些胆固醇衍生物由肝脏产生并在消化道中释放,以帮助脂质的消化。它们也被微生物群的细菌,特别是属细菌代谢。 梭菌,将所谓的“伯”胆汁酸转化为仲化合物。但是,前者构成信使分子。通过门静脉运输到肝脏,它们促进 通过 排列在肝毛细血管中的上皮细胞产生细胞因子(CXCL16),募集T淋巴细胞 天生的杀手 与CXCR6接收器一起使用。这些白细胞具有抗肿瘤和抗转移的作用。所以当 梭菌 胆固醇过高,在饮食中脂肪过多的情况下,伯胆汁酸的含量降低,以及这些化合物赋予的抗肿瘤保护作用。

梭菌肠细菌

细菌éries 梭菌 在肠中的胆汁酸从一级代谢到二级。但是,前者在运输到肝脏时会促进肝毛细血管上皮细胞产生CXCL16。该细胞因子参与淋巴细胞的募集 通过自然杀手 它们的CXCR6受体,这些白细胞减慢了肿瘤的发生,特别是在发生首次癌症时转移的发展。

©基于C. Ma等。

因此,肠道微生物群组成的紊乱(例如食物不平衡)会增加某些癌症的发生频率和复发风险。微生物群的影响进一步扩大,因为它还涉及抗癌治疗的有效性,特别是基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法。怎么样 ?让我们看看这些疗法的意义。

解除免疫系统的刹车

这些检查点是生理调节元素,当免疫系统通过阻止其竞争而对病原体作出反应时,可以保护人体。不受控制的免疫反应会突然爆发,并导致针对个体健康器官和组织的免疫系统逆转。这个控制 涉及由T细胞产生诸如“ T细胞相关细胞毒性抗原4”(CTLA-4)和“程序性细胞死亡蛋白-1”(PD-1)之类的分子。

肿瘤逃避免疫系统的主要机制之一是增强这些检查点的活性,导致抗肿瘤反应的“沉睡”。免疫检查点抑制剂,例如抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体,可唤醒免疫系统并重新激活抗肿瘤反应。这些抑制剂中的几种已被开发并批准用于治疗多种癌症,包括转移性黑色素瘤以及肺癌和肾癌。

但是,尽管这些化合物具有临床疗效,但在超过70%的患者中,疾病仍在继续发展。这些治疗还会导致新的自身免疫样副作用,包括鼻炎和肺炎,分别是肠道和肺部的两种严重炎症,以及白癜风,白癜风是由于黑色素细胞(产生黑色素的细胞)被破坏而导致的皮肤色素沉着。当今肿瘤学的主要目标之一是了解对免疫检查点抑制剂的抗性机制并确定新的生物标记物以预测临床反应。面临的挑战是确定治疗效果良好的患者,以获得更好的护理。

这是肠道菌群再次出现的地方,并且这次情况更好,因为包括我们小组在内的几项研究表明,肠道菌群的组成和多样性会影响肠道菌群引发的抗肿瘤免疫反应的有效性。检查点抑制剂,但在某些患者中也观察到耐药现象。

重新发现

回想一下,仅在几年前,细菌仅与疾病相关,并曾尝试消除它们。这是工业化国家治愈医学的黄金时代,其特征是大量食用抗生素和过度卫生。这些做法可以增加普通民众的预期寿命,无疑已使数百万人免于细菌感染。但是,通过破坏有害和机会细菌,我们使体内存在的其他细菌(例如肠道菌群)不安,并与之共生。但是,我们与之的联系是如此紧密,以至于现在我们应该看到全生命线,也就是说,超级有机体将我们的身体和微生物群落聚集在一个实体中。

人体肠道菌群代表了一个复杂且相互联系的生态系统,汇集了十多个13 细菌,古细菌,真菌和病毒。它的组成取决于遗传因素,也取决于与饮食,药物,形态有关的环境因素。微生物群在维持人体功能平衡中的重要性和参与度长期以来被低估甚至忽略。那些日子过去了,现在微生物群落被认为是人类生理和健康的基本参与者,其作用范围扩展到神经病学,精神病学,胃病学,免疫力,新陈代谢...

这只是重新发现,因为对肠道菌群组成的重视以及对其进行有利修饰的可能性并不新鲜。已经在 ive 二十世纪,葛洪描述了用中药“黄汤”治疗严重腹泻和食物中毒。然而,正如我们今天所知,这种饮料不过是粪便微生物群的转移而已。

治疗菌群

因此,在Laurence Zitvogel的研究小组中,我们是第一个证明在给予免疫检查点抑制剂之前服用抗生素会降低肺癌患者对治疗的反应的人之一,肾脏和膀胱:癌症进展更快,总生存期短于其他患者。从那以后,抗生素和免疫疗法之间的这种负相关性已在几项研究中得到了广泛证实和深化,其中包括全球范围内超过5,000名患有多种癌症的患者。在几种鼠标模型中都观察到了相同的链接。

令人惊讶的是,抗生素的影响 通过 微生物对癌症治疗的反应不仅限于免疫疗法。确实,在接受骨髓移植的患者中,服用抗生素可能与移植物抗宿主病有关(与移植物排斥反应不同,此处移植的细胞是在肠道中攻击接受者),还会使患者的整体生存率降低。在不知道如何解释的情况下,接受化疗的患者也得到了相同的观察结果。

因此,肠道菌群组成的破坏和某些细菌的缺失可能会干扰癌症治疗的有效性,但是哪一种呢?在抗CTLA-4或其他免疫检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型中, 脆弱拟杆菌双歧杆菌 刺激强烈而有效的抗肿瘤反应,导致肿瘤大小显着减少。

2018年,三个团队在发起人研究中独立显示,根据公认的临床反应,可以根据检查点抑制剂将癌症患者分为对检查点抑制剂的“反应者”和“非反应者”。肠道菌群的组成和某些细菌的丰度。首先,通过宏基因组测序,我们发现墨克氏菌 肺癌或肾癌患者肠道菌群中的抗肿瘤作用与抗PD-1的良好临床疗效相关。接下来,位于美国休斯顿的德克萨斯大学的詹妮弗·沃戈(Jennifer Wargo)的团队研究了用抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者的肠道菌群:对治疗有反应的患者。肠道菌群中有大量细菌 费氏杆菌球菌,而在无反应患者中,细菌的数量级为 拟杆菌属 丰富。最后,美国芝加哥大学的Thomas Gajewski和他的小组分析了用检查点抑制剂治疗的转移性黑色素瘤患者的肠道菌群,发现应答者增加八个微生物物种,包括 长双歧杆菌。在小鼠中,荷瘤动物的肠道中存在该物种会增强免疫疗法的有效性。

菜单上的“黄汤”

为了加深这些结果,使用来自有反应者和无反应者的粪便在粪便小鼠中进行了粪便微生物群的移植,也就是说,这些小鼠出生时就没有微生物群,或者已经接受了抗生素治疗。用检查点抑制剂治疗患有肿瘤的啮齿动物。在我们的团队和詹妮弗·沃戈(Jennifer Wargo)进行的研究中,与定植有无反应者的微生物菌群相比,从有反应者的细菌菌群中获得的小鼠对PD-1的反应更好。

Thomas Gajewski和他的同事们观察到,免疫治疗对接受微生物菌群感染的小鼠有效,该小鼠包括八种菌株中的五种,这些菌株最初与人类对检查点抑制剂的反应有关,包括 长双歧杆菌。相同的团队表明,与从无反应者中收集菌群的小鼠相比,从有反应者中接受肠道菌群的小鼠在肿瘤中具有更高密度的抗癌效应免疫细胞。另外,与无反应者相比,在对免疫疗法有反应的黑素瘤患者的活检中,已经证明了更好的抗肿瘤免疫反应。

最后,这三项研究表明,反应患者的微生物群中含有有益细菌,例如 墨克氏菌, 费氏杆菌, 球菌双歧杆菌 这将有助于提高免疫疗法的有效性。通过什么机制?最近的工作提供了一些答案,但尚未定论。例如,加拿大卡尔加里大学的Kathy McCoy和她的小组分离出了细菌物种(双歧杆菌 假long, 乳杆菌 约翰逊 和那种 奥尔森氏菌) associées à une meilleure 效率é des 免疫力érapies 和 ont montré qu’un métabolite de 双歧杆菌 假long在这种情况下,肌苷将至少部分解释这一观察结果。这个分子是核苷(类似于RNA和DNA等核酸成分), 通过 专用接收器(A2AR为 腺苷2A受体),将促进Th1淋巴细胞的产生,从而刺激其他白细胞抵抗肿瘤的活性。

肠道菌群中细菌产生的化合物

现在我们知道肠道微生物区中细菌产生的几种化合物会影响癌症的发展,它们会减缓癌症的发展 (a,肌苷,b,伯胆汁酸) 还是喜欢它 (丙酸酯,丁酸酯,丙酸酯).

巴黎萨克莱大学的纳塔莉·查普特(Nathalie Chaput)和她的研究小组表明,某些血液中某些短链脂肪酸(例如丁酸和丙酸)的高浓度与患者对某种类型的抵抗力有关检查点抑制剂,抗CTLA-4。这些分子是通过膳食纤维的细菌发酵在结肠中大量产生的。

这些不同的观察结果引发了一个重要的问题:对肠道菌群的操纵能否将对免疫疗法无反应的患者转化为有反应的患者?为了找出答案,我们研究了从无反应者的肠道菌群中添加了细菌的小鼠。 墨克氏菌。这种变化确实导致了抗PD-1s功效的提高。日本最近的一项研究指向了相同的方向:在小鼠肿瘤模型中,归功于11种好细菌的联合,对检查点抑制剂的反应得以改善。

在对免疫疗法无反应的癌症患者中,可以想象从反应患者或健康供体中移植肠道菌群,以增加细菌多样性并补充其菌群。另一种策略是施用益生元或益生菌。前者是小分子,富含水果和蔬菜,肠道菌群中的某些有益细菌以这些小分子为食。第二种是改善超菌群功能的微生物,例如超粘菌。

在最近的一项研究中,对肥胖小鼠服用益生元,例如酸果蔓提取物(来自蓝莓和越橘家族的浆果),会增加“墨克氏菌 在肠道菌群中减少与疾病相关的某些影响。益生菌癌症治疗包括对无应答的患者使用封装的好细菌,这些细菌在热中存活或减弱,特别是在应答患者中发现。

最近的工作也证实了另一种途径,即遵循特定的饮食,尤其是富含纤维的饮食,以促进良好的肠道菌群并改善癌症患者对免疫检查点抑制剂的反应。

微生物群确实已经成为免疫肿瘤学研究的新领域。自从世界上正在进行多项临床试验以来,已经为患者提供了新的预后和治疗前景,尤其是在免疫疗法治疗的癌症背景下,粪便微生物群和益生菌移植的有效性。像免疫疗法一样,微生物群,癌症和治疗方法之间的这些联系是否也会获得诺贝尔奖?未来会证明一切。

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