药物

脂肪酸与健康

欧米伽3和欧米伽6脂肪酸在体内无处不在,是必不可少的。富含鱼类的多样化饮食可确保足够的摄入量。正在研究其可能的治疗用途,特别是与某些形式的抑郁症作斗争。

让·米歇尔·莱瑟夫(Jean-Michel Lecerf)和西尔维·凡卡瑟(Sylvie Vancassel) 对于科学N°406
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欧米茄3和6脂肪酸遍布人体,并具有许多生理功能:它们是所有组织细胞膜的重要组成部分。结果,它们在神经,心血管,激素,免疫系统等方面起着至关重要的作用,无论是结构上还是功能上。它们也是储存能量(在脂肪组织中)并在例如肌肉努力期间将其提供给身体的物质。

脂肪酸是由长度可变的烃链(由氢和碳原子组成)组成的有机化合物。它们的名称来自于碳原子的数量和它们所含的双键(或不饱和键)(请参见第63页的方框)。从末端甲基(ch3-)开始的第一个双键的位置定义了一个族:含有几个不饱和键的脂肪酸-多不饱和脂肪酸-其第一个双键位于链的第六个碳原子上属于omega 6家族,而第一个双键在第三个碳原子上的家族属于omega 3家族,只有两个多不饱和脂肪酸家族:omega 6和omega 3这两个家族的负责人,分别是亚油酸和α亚麻酸,不是由人或动物合成的,而是由植物合成的:据说它们是必不可少的。饮食中也有饱和脂肪酸,但也可以由碳水化合物或酒精合成,饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸(仅包含一个双键)食物。

我们在1929年发现了亚油酸在大鼠中的重要性,并在1958年发现了对人类的亚油酸的重要性。在1982年,证明了亚麻酸是人体必需的脂肪酸。根据其功能,而身体不能合成:它必须绝对由食物提供。必需脂肪酸的缺乏会导致皮肤,神经,生长和生殖异常……实际上,在人类中,它们极为罕见,因为足以确保这些功能的贡献极低,因此被餐饮。但是,即使没有缺乏,摄入量过低或不同类型脂肪酸的比例不足也会导致失衡,并对健康产生影响。

我们将检查脂肪酸的来源,它们如何代谢,它们的作用,特别是在大脑(脂肪组织中脂类最丰富的器官)中。实际上,大脑由大约60%的脂质组成,其中包括花生四烯酸-氨基酸-和二十二碳六烯酸-dha-两者合计占大脑脂质的近30%。

脂肪酸不被摄入,而是以甘油三酸酯的形式存在,即三种脂肪酸和甘油(一种醇)的混合物。用十二指肠中的胆汁盐乳化,将长链甘油三酸酯(含十个以上碳原子)掺入胶束中,使它们经受胰腺酶(脂肪酶)的作用。后者水解它们,也就是说,可以在肠细胞,肠上皮细胞中释放脂肪酸,在那里它们被重新组装成甘油三酸酯,这可以归功于身体,这是由于另一种酶(被包装的)的分解酶acat所致。与前蛋白b48和胆固醇。

整体形成大颗粒的脂蛋白(称为乳糜微粒),将血液中的饮食脂质输送到需要它们的组织:产生能量的肌肉,存储它们的脂肪组织和存储它们的肝脏。代谢(见图2)。在肝脏以及其他脂质转运蛋白中,极低密度的脂蛋白-vldl-一直为使用它们的组织提供脂肪酸和胆固醇。

omega 3和omega 6家庭是独立的,但不是完全独立的。因此,某些酶(在碳原子之间产生双键的去饱和酶)是两个家族共有的,因此两个家族之间存在新陈代谢竞争:取决于欧米茄3和欧米茄前体的量由于可用6种酶和该酶对要转化的底物的亲和力,一个或另一个家族的分子将被优先代谢。在摄入的脂肪酸经历的整个生化修饰过程的最后,亚油酸转化为花生四烯酸,而α-亚麻酸转化为二十碳五烯酸或epa,最后转化为二十二碳六烯酸dha :这些是长链多不饱和脂肪酸或agpi-lc。

他们是干什么的?

所有脂肪酸(饱和,单不饱和和多不饱和)均提供能量。它们都在细胞膜的结构中起着重要作用,尤其是在大脑中。它们主要参与神经传递(我们将回到这一点)。至于omega 6和omega 3多不饱和脂肪酸,它们特别集中在所有组织的细胞膜磷脂中,在这里它们可以被膜酶磷脂酶a2释放。然后,它们导致形成具有重要生理特性的各种化学介质。因此,花生四烯酸(ω6)和epa(ω3)释放前列腺素,血栓烷和白三烯。这些分子参与血小板的聚集反应,炎症现象和血管的血管收缩。另外,dha导致产生resolvins和神经保护素,以及其他参与免疫和炎症的化学介质。但是,应注意的是,取决于它们来自欧米茄3家族还是欧米茄6家族,这些化学介质通常具有拮抗作用。与涉及这些多不饱和脂肪酸的反应一样,获得的分子及其控制的反应取决于它们各自的比例(见图3)。

欧米茄6和欧米茄3的平衡是在亚油酸和α亚麻酸的生物转化的早期阶段确定的,我们已经提到,亚油酸和α亚麻酸竞争转化它们的酶。该生物转化的第一步是通过Δ6去饱和酶进行的。但是,该酶对α亚麻酸的亲和力大于对亚油酸的亲和力。但是,除了酶对其底物的亲和力外,还必须考虑待转化底物的量。但是,当前饮食中亚油酸的摄入量要高得多。因此,最低浓度的产物也是酶优先作用的产物,反之亦然,这确保了两者之间的平衡。

欧米茄3和欧米茄6及其所有副产物的生物合成链涉及许多环节,以至于生理环境中可能存在失衡的情况多种多样。在新生儿中,由于酶系统的不成熟,导致epa尤其是dha的产生很低。幸运的是,母乳弥补了这一不足。相反,在妇女中,尤其是在孕妇中,负责合成dha的delta 6去饱和酶的活性增加,从而增加了对胎儿和哺乳期新生儿的dha供应。足够。

必需脂肪酸或必需脂肪酸?

直到最近,人们才认为只有亚油酸和α-亚麻酸是必需的:它们根本不是由人体合成的,而是许多衍生物的来源。实际上,除了孕妇外,epa中,尤其是在dha中,α亚麻酸的生物转化率远低于预期,特别是因为如果过量的话,α-亚麻酸会被减弱。 Ω,胰岛素缺乏症,营养不良或年龄。鉴于dha发挥了许多功能,并且发现其天然合成常常不足,卫生当局已宣布它与欧米茄的两位领导人一样必不可少。

让我们在这里指定必需脂肪酸和必需脂肪酸之间的区别。我们应该谈论必需脂肪酸,以指定人体根本无法合成的脂肪酸(亚油酸和α亚麻酸)或不能有效合成的脂肪酸,例如dha(EPA缺乏症的风险较低,因为某些的dha转换回epa)。必需是指脂肪酸发挥重要作用,但人体负责其合成。然而,习惯上经常提到必需脂肪酸是指必需脂肪酸。从严格意义上讲,营养要求仅指基本营养素:亚油酸,α-亚麻酸和dha。

欧米茄的来源

大量动植物来源的食物都含有这种食物。 α亚麻酸存在于植物中:因此存在于亚麻籽,小麦胚芽,大麻,核桃,大豆,菜籽和相应的油中。含有这些油的人造黄油含有α亚麻酸(占脂肪相的3%)。巧克力中含有α-亚麻酸。乳制品含量低,但是α-亚麻酸的主要来源。鸡蛋中的亚麻酸含量低,但是如果用诸如亚麻或微藻等植物改良母鸡的饮食,则鸡蛋中的亚麻酸含量会增加。

这是因为浮游植物微藻富含欧米伽3脂肪酸,α亚麻酸,但尤其是epa和dha丰富,可以增加饲喂微藻的母鸡卵中dha的积累。然而,在人类饮食中,海鲜仍然是长链欧米茄3的主要来源。鱼类的脂类含量因种类而异:所有脂肪酸中的20%至30%的欧米伽3脂肪酸具有不同比例的epa和dha。养殖鱼类比野生鱼类含有更多的欧米加3脂肪酸和欧米加6脂肪酸(请参见第65页的方框)。

鱼,尤其是油性鱼,包括养殖鱼,是欧米茄3多不饱和脂肪酸的最佳来源,其浓度各不相同,但沙丁鱼,沙丁鱼,an鱼,鲭鱼,鲱鱼,鲑鱼,大比目鱼,蓝鳍金枪鱼在最富有的人当中。

正如我们已经指出的,有多种因素会影响人体中脂肪酸的含量,无论是受试者的年龄,生理状态,食用的食物。另一个重要因素是生物利用度,即与摄入量相比实际有效的量。因此,以甘油三酸酯[(--ch-o-co-r)3]的形式供应欧米茄3比以r-coor'乙酯的形式供应更有效,例如在某些情况下发现它们欧米茄3胶囊,对于磷脂-具有磷酸基团的脂质,其生物利​​用度甚至更高。脂肪酸在甘油上的位置对于吸收起决定性作用,最好的位置是中心位置。

实际上,胰脂肪酶的水解会导致脂肪酸的释放(在位置1和3),在钙的存在下,其在肠道中以游离形式存在,会导致不溶的肥皂沉淀并沉淀。被排除在大便中。在鸡蛋中,亚油酸和α亚麻酸优先占据第2位。在具有大致相同的α亚麻酸含量的大豆和菜籽油中,α亚麻酸在第2位的比例分别为23%和67%,这使菜籽油更具吸引力。

在讨论了欧米伽3和欧米伽6脂肪酸的来源及其生物利用度之后,出现了一个问题:整个法国人口是否摄入了足够的这些必需脂肪酸?从几项研究(包括su.vi.max和Aquitaine)中可以知道法国人口中的脂肪酸摄入量。对年轻妇女进行的后者表明,α-亚麻酸的摄入量占总能量摄入量的0.3%(而不是建议的1%),即0.7克而不是2克。 。

su.vi.max研究证实了这些结果。因此,总体上,尤其是α-亚麻酸的摄入量,尤其是epa和dha的摄入量,平均而言是缺乏的,而亚油酸的摄入量与推荐的营养摄入量一致。但是,差距很大,一项研究甚至表明,在不列塔尼沿海的城市中,贡献很大。素食主义者(不食用任何动物产品)在α-亚麻酸中的营养状况令人满意,但epa尤其是dha缺乏。

母乳,红细胞中的磷脂和脂肪组织中的甘油三酸酯保留着人群摄入的多不饱和脂肪酸组成的烙印。因此,母乳的成分代表了一种分析摄入量及其演变的间接方法。在1940年至2000年之间,美国女性母乳中的α-亚麻酸含量保持稳定,但亚油酸含量显着增加(从5%增至近20%),导致欧米茄6与欧米茄3的比率。2007年,法国的八个地区,α亚麻酸的浓度有所增加(从0.72%增至0.95%),但dha的浓度保持稳定。

这些研究表明,平均而言,法国的α亚麻酸和dha均未满足欧米伽3脂肪酸的生理要求,但没有任何缺乏的迹象,只是出现了低得多的水平。幸运的是,由于开展了提高认识的运动,菜籽油的消费量增加以及某些食品的强化,趋势是改善。增加epa和dha的供应仍有待发展,这是大脑中特别重要的分子。

我们已经多次提到脂肪酸在人体中具有多种功能,尤其是在心血管系统中(请参见第67页的方框),但最重要的是,我们将发挥其在大脑中的关键作用。它是仅次于脂肪组织的最富脂质的器官:正如我们已经指出的那样,它由几乎60%的脂质组成,尤其是构成细胞膜的磷脂形式。随着神经系统的成熟,这些长链多不饱和脂肪酸会在围产期期间积聚在大脑结构中。因此,在生命的头六个月中,人体获得的总dha几乎有一半被吸收到大脑中。

准妈妈合成的dha朝向胎盘,以满足发育中胎儿的大脑需求。 2007年发表的一项研究强调了富含鱼类的母体饮食对胎儿大脑发育的重要性:八岁的孩子,其母亲在怀孕期间很少吃鱼,智商低于平均水平。

大脑的欧米茄

食物摄入不足(例如某些西方人口中的食物摄入不足)会导致儿童大脑结构中dha的显着下降;与母乳喂养的婴儿相比,六个月大的不含dha配方食品的婴儿的dha浓度有时会降低50%。

但是,必须确保定期摄入dha,因为这种多不饱和脂肪酸(和其他脂肪酸)会不断更新。位于贝塞斯达(Bethesda)美国国立卫生研究院(NIH)的斯坦利·拉波波特(Stanley Rapoport)及其同事研究了脑与血浆之间放射性示踪剂的交换,并评估了成年大鼠中dha的每日周转率为5%。在人类中占0.3%。根据这项工作以及缺乏后恢复正常脑dha水平所需的时间,估计成人脑dha的半衰期约为2周。血液应每天向大脑输送四到五毫克的dha,以保持其浓度。形成保护大脑的血脑屏障的内皮细胞,星形胶质细胞(除神经元以外的一种神经细胞)也可以从其前体亚麻酸合成dha,但数量可忽略不计。

DHA是做什么的?

多不饱和脂肪酸如何在大脑中起作用?一方面,它们是神经细胞中膜磷脂的基本组成部分;另一方面,它们是与其他脂质或蛋白质直接相互作用的活性分子。

让我们首先讨论它们的结构作用。质膜组织为不对称且异质的脂质双层,并且内叶和外叶之间的磷脂分布不同。此外,脂质之间亲和力的差异导致形成特定的微区,富含胆固醇,鞘磷脂,而dha脂质筏较差。这些与细胞骨架的蛋白质相关联,在膜中形成刚性结构,并构成整合在其中的某些蛋白质活性的优先区域。因此,圈套复合物的蛋白质对于胞吐作用中的细胞膜融合是必不可少的,在这种过程中,细胞将其部分内容物排斥到细胞外环境中的过程与胆固醇相关。它们优先位于这些分子筏中,从而形成了释放神经递质的优先位置,化学信使可确保神经冲动的传递。

Ω3s,更具体地说是dha,可调节参与细胞内和细胞内信号传导的大量酶,转运蛋白,受体和膜通道的活性。 dha在大脑中的浓度特别高,我们将更精确地检查其不同的作用。

Dha是基因表达的调节剂。在肝脏中,多不饱和脂肪酸调节参与其自身新陈代谢的基因的表达,即它们以自身的活动为食。相反,人们对大脑中多不饱和脂肪酸所发挥的基因调节作用知之甚少。但是,已经表明,富含欧米伽3的饮食调节啮齿动物大脑中的几个基因,其后果是多种多样的。涉及的基因涉及神经传递,ATP的产生(细胞的能量),离子流的调节,能量代谢,突触可塑性,神经发生,细胞间连接等。 (见图4)。

游离dha也可被自由基过氧化,从而导致产生过氧化物衍生物,神经前列腺素。由于在这种病理学中观察到高的氧化应激,这些分子特别集中在患有阿尔茨海默氏病的人的脑脊液中。据信这些化合物参与伴随神经退行性病变的细胞损伤和神经元丢失。

多不饱和脂肪酸通过另一种方式影响大脑的功能:调节突触功能。后者需要不同类型细胞的协同作用:释放神经递质的神经元,调节神经传递并提供突触平衡的星形胶质细胞,以及向神经元提供葡萄糖形式的能量的内皮细胞。这种三重结构允许突触的形态和功能可塑性。

在神经传递中的作用

过去20年的研究结果表明,多不饱和脂肪酸会影响所有这些细胞的活性。在啮齿动物中,由饮食消除的欧米茄3触发的脑膜脂质组成的变化与神经传递功能的紊乱有关。对于涉及单胺和乙酰胆碱神经递质的系统,已经特别研究了这些干扰,这些系统调节主要的生物学功能,例如自发运动技能以及认知和情感过程。

在Ω3缺乏的大鼠中,额叶皮层突触中多巴胺的浓度显着降低,并且其代谢物的浓度增加,这表明其代谢过度活化。相反,在伏隔核中,是参与学习的奖赏回路的大脑区域,多巴胺的释放增加了。各种累积的数据,包括以色列Weizmann研究所的Ephraim Yavin和他的同事的数据,表明,在遭受围生期omega 3脂肪酸缺乏的新生大鼠中,多巴胺受体在大鼠中过度表达。大脑的某些区域,可能是为了弥补缺乏动物的低多巴胺浓度。

我们还表明,与恐惧和焦虑有关的另一种神经递质血清素也处于多不饱和脂肪酸的控制之下。因此,在我们的实验室中,我们观察到其在海马体(记忆所需的大脑区域)中释放的变化。如果欧米茄3前体通过母体食物很早地重新引入,在欧米茄3缺乏症动物中观察到的这些多巴胺和5-羟色胺释放的变化是可逆的。然后,脑膜恢复正常的脂质成分。另一方面,如果断奶后再引入,即使脑细胞膜中的dha浓度正常化,神经递质的释放仍会受到干扰。

在学习和记忆过程中还存在另一种神经递质乙酰胆碱。同样在这种情况下,缺乏欧米茄3的啮齿动物的乙酰胆碱浓度也会受到干扰。但是,所有这些神经递质都存储在囊泡(小袋子)中,并在神经元末端与膜融合。开放”以将其内容释放到突触中(在此处测量其浓度)。现在的研究集中在探索这种胞吐过程,其不同阶段由多不饱和脂肪酸直接或间接调节。

关于星形胶质细胞,我们已经证明了dha中的膜浓度对其形态可塑性的影响。 dha将影响细胞骨架(细胞的“骨架”)的修饰和蛋白质向膜的运输。另外,它抑制星形胶质细胞的迁移,并似乎快速调节主要的兴奋性神经递质谷氨酸的运输,因此它在生理压力下在星形胶质细胞提供的神经保护中起关键作用。

这些脑细胞从干细胞的更新-神​​经发生-也参与突触活动,并有助于维持有效的神经传递。这个活跃的过程涉及成年人的病变修复或巩固学习和记忆。限于成年大脑(特别是海马)的少数区域,成年神经发生受年龄或压力等外部因素影响。最近的数据表明,脑dha缺乏症也可能干扰这一过程。新神经元迁移到海马目标区域的阶段似乎被延迟:因此,新神经元可能无法与其目标区域正确连接,因此不会功能。

所有这些结果表明,即使有限的dha膜缺陷(对应于不足的omega 3摄入量)也可能导致突触功能的整体失调。似乎有一个关键的发育期(怀孕期间和生命的头两年),此时必须最佳摄取Omega 3才能确保成年人的脑功能正常。这些数据为尚未开展的旨在更好地了解营养对大脑的早期影响的研究开辟了前景。

DHA和抑郁症

通过调节母亲在发育中的胎儿体内积累的关键时期的膳食摄入量,可以改变大脑的脂质组成。通过这种方式,在涉及涉及海马的空间记忆技能的测试中,缺乏ω3的小鼠表现出较差的表现。他们也有涉及额叶皮层的工作记忆缺陷和学习缺陷。此外,缺乏欧米茄3的大鼠表现出行为僵硬,这表现在难以使其行为适应环境变化的困难中。

相反,富含欧米伽3的饮食可以改善认知能力。因此,合成大量dha的转基因小鼠(脂肪1)可以更好地将自己定位在太空中。神经元的增殖和分化增加,与dha在神经发生和学习中的假定作用一致。

缺乏动物也表现出焦虑,攻击和沮丧的迹象。这些干扰特别是在动物面临强烈压力的情况下出现。它们伴随着主要应激激素皮质酮的血药浓度升高,这比均衡饮食的动物更重要。

这些结果表明,摄入不足的欧米伽3会对压力管理产生有害影响,并从长远来看会促进抑郁症的发展。相反,通过食物摄入欧米伽3似乎可以抵抗压力:dha具有抗焦虑作用,因为它特别调节焦虑状态下刺激的受体的活性。

与omega 3缺乏症相关的神经传递障碍能否促进情绪障碍,尤其是抑郁症?这种病理在发达国家尤其是法国很普遍,患病率很高(在欧洲和北美人口的15%至20%之间)。抑郁症是一种多因素病理学,与遗传,神经生物学以及社会文化和环境原因相关。

对抗情绪障碍

最近的研究表明,饮食在某些形式的抑郁症中起作用。观察性调查显示,抑郁症患者的血液和脂肪组织中的欧米伽3水平低于平均水平,而当dha水平较低时,症状则更为严重。但是,由于所使用的欧米伽3制剂的可变性,剂量和治疗时间的不同,以及对抑郁症患者服用欧米伽3的研究并未得出结论性的结果。研究对象的差异。相反,使用dha和epa可以改善情绪。对抑郁症有抗药性的抑郁症患者每天服用1克epa可以明显改善病情。所有这些数据表明,摄入不足的欧米茄3s可能会增加抑郁症的易感性。

Ω3缺乏症与抑郁症之间可能有什么联系?正如我们已经指出的那样,dha参与了许多神经递质的调节,特别是5-羟色胺和多巴胺(单胺能系统),抗抑郁治疗中使用的神经递质。因此,慢性omega-3缺乏症将通过改变神经传递系统的功能来促进抑郁症的发作。有人提出了另一种假设来解释欧米伽3与抑郁之间的联系。由于参与代谢链的酶的活性不足,多不饱和脂肪酸的代谢将受到干扰。据说该缺陷是遗传起源的。此外,还应补充欧米茄3的摄入不足。这两个异常现象将导致脑细胞膜中dha的存在不足。

在孕妇中,dha和epa的血液浓度在孕晚期会降低,因为正如我们所讨论的,这是胎儿dha在胎儿脑细胞膜中最大积累的时期。一年后,母亲的DHA浓度会恢复正常。但是,当dha浓度过低时,产后抑郁的机会会增加。人们认为,随着孕妇dha储备的逐渐枯竭,怀孕间隔很近的妇女面临的风险更大。但是,已证明在出生前或分娩后补充dha的试验对预防产后抑郁症无效。

所有这些研究表明,ω3s的代谢受损或前体食物摄入不足会增加对压力和长期抑郁的抵抗力。相反,基于多样化和均衡的饮食,维持最佳的欧米伽3状态将促进良好的行为压力管理。从治疗的角度来看,这些数据通过使用富含欧米茄3的补充剂和可增加磷脂合成的药理剂,为抑郁症的治疗开辟了有趣的观点。

欧米茄3粒胶囊?

脂肪酸是我们饮食的重要组成部分,它们在人体中起着至关重要的作用。各种研究已经证实,欧米茄3s可以减少冠心病并改善某些抑郁症患者的状况。将需要其他人来更好地定义适应症。无论哪种方式,对于健康人来说,都应该选择富含植物油(菜籽和坚果等)和鱼的多样化饮食。对于抑郁症患者,“正常”饮食不能达到建议的摄入量,以达到治疗效果:每天至少70克沙丁鱼或500克鳕鱼!在这些条件下,需要处方“治疗性欧米茄3”胶囊。最后,毫无疑问,未来将是富含欧米伽3的食物-例如通过亚麻或微藻-将成为鱼类的潜在替代品。 ■

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