药物

« L’émergence des organes chez l’embryon révèle rôle des 反对aintes mécaniques dans le cancer »

采访 Emmanuel Farge,负责人'Équipe mécanique et génétique du dé胚胎和肿瘤发育 à l'Institut Curie.

LoïcMangin的访谈 科学档案N°99
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我们什么时候écouvert les liens entre 反对aintes mécaniques et cancérogenèse ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) : 在该领域,一项开创性的作品是été mené dans les 安ées 1990,Valerie Weaver,à l’université de Californie à旧金山和伯克利实验室的Mina Bissel。他们展示了é que les cellules réagissent à l’增加刚性é乘以其点数d’adhésion à该基材。缺点é频率,放置的单元格é在刚性基板上的相互作用éfé可能与后者相反ôt qu’和他们的邻居。因此,通常会合作的细胞è租金形成épithéliums bien organisés se désolidarisent et s’é在坚硬的基材上的才能。

对于Relier ces travaux au cancer, 星期三oit rappeler que les tumeurs bien développées cré纤维化本身就是对细胞的刚性支撑。这种纤维化是组成性的ée de la matrice 分机racellulaire, riche en collagè天生的。在公认的肿瘤中ée,它变得更密。 mé恶魔很清楚 : lors d’触诊,他们追踪困难的区域,这是’une tumorigenèse avancée。因此,在刚性肿瘤中,癌细胞éreuses s’é解放邻居

癌细胞é因此选择d’与基材相互作用ôt qu’avec leurs congénères ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) :单元不断探测刚性é de son substrat grâce à un réseau de protéines (l’actine et la myosine) 反对actile et connecté在将细胞锚定在一起的连接处 (请参见Repères, page 8)。当细胞在柔软的基质上拉动时,它会跟随运动,并且结点déforment peu : les molé组成它们的那些不会改变其构象。这个n’坚硬的基材不是这种情况。在prot之中é塔林的结合处采用了新的构象,ès une cascade de ré生化作用’ajout d’autres jonctions dans la cellule et de favoriser son 整型eraction avec le substrat plutôt qu’avec ses semblables.

C’相当惊人当我们成长细胞épithé乳腺在基质上的分支,它们’分层组装并形成小通道(通过où牛奶正常循环)。什么时候’我们增加了刚性é底物,细胞失去精油ésion et préfèrent 阿德é再到刚性基板。À l’反向培养的肿瘤细胞é软质基材上的es恢复正常。所以一个补偿é在细胞倾向之间进行定位à 阿德é一起形成生理结构à 阿德érer与底物一起最终形成病理,侵入性肿瘤结构。

你会怎样écrivez s’适用于éjà installées, qu’en 东-il en amont ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) : En effet, l’刚度的影响é de l’在此期间无法感觉到环境étapes les plus pré致癌原菌èse. À ce stade-là, nous avons récemment mis en évidence rô肿瘤生长的压力。在肿瘤中émarre, l’hyperprolifé细胞的无政府定量éomé恒定且受约束的杆,génè重新施加压力。我们有é涵盖了这种压力导致’激活肿瘤生化途径è在肿瘤部位周围的健康组织中。在d’换句话说,健康细胞é提供突变但被压缩é他们变得肿瘤 !

这次,此转换需要êta-caténine, une autre proté确保继电器m的结的ineécanique entre l’extérieur et le cytosquelette 整型racellulaire. Soumise aux 反对aintes mécaniques,它将改变形状并使站点可访问ù une autre protéine, 姓mée SARC固定一个磷酸基化学基团。 bêta-caténine ainsi modifiée n’与连接点更多地相互作用,并成为可以连接细胞核和y d的转录因子éclencher l’expression de gènes tumoraux…

“健康细胞,没有突变,但被压缩,异常增殖”

我们根据公关区分两种情况é是否存在突变。 VS’就是在细胞质中,监护人在’名称复合体的出现és GSK 3APC chargés d’送往d的途中égradation bêta-caténine phosphorylée avant qu’elle n’进入细胞核。在一个单元格中é提供突变,这个过程是有效的,même si quelques molécules de bêta-caténine relarguées des jonctions après sollicitation mé狂欢成功ême au noyau. Il y a alors 高产é细胞定量,但无致癌物èse. Ce serait l’équivalent du dé肿瘤开始bénignes.

但是,当我’un des gènes codant la protéine 装甲运兵车 (un élément du complexe GSK 3APC) 是Muté, l’efficacité des gardiens est réduite de moitié。这次数量é de bêta-caté到达原子核的九个原子足以é触发肿瘤原èse.

我们正处于M的十字路口écanique et de la génétique…

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) : Tout à制作。两种参数ètres différents, l’un mécanique et l’autre génétique, doivent ê异常而病理导致真正à la tumorigenèse. Deux points 整型éressants sont à mentionner. D’首先,在g的副本上进行单个突变ène 装甲运兵车 (我们的细胞每g有两份ène) suffit pour développer 肿瘤原èse (après stimulation mécanique),虽然最常见的是几种突变écessaires.

那么,这种突变构成了édisposition pour 80 à 85 % des tumeurs du côlon chez l’像老鼠一样。一个拥有h的人érité或获得此突变后être particulièrement sensible aux 反对aintes mé异常小点心,肿瘤ènes, mais aussi à celles résultant d’un transit 整型estinal difficile.

D’un point de vue général,这些观察结果加入了é许多结果’études épidé生物学显示地图géné个人的滴答声并不总是足够的à prédire l’这种或那种类型的肿瘤的外观。她必须être associée à l’examen de l’environnement, c’est-à-说一种生活方式é倾向于告知d的风险é生长肿瘤。大号’approche épidé生物学通常是复杂的,因为我们必须évaluer l’许多因素的影响,例如污染,烟草和烟草ê我从游泳池里抽出氯。

我们的情况更简单,因为’il relève微环境 : une 反对ainte mécanique, due à现有的肿瘤和单个突变。但是我们的观察结果ï与国防部一起工作èles qui émergent à更加宏观的行为层面。

要走到尽头’idée,记得过去é, deux écoles de pensée se sont succédé在生物学上。 20世纪中叶之前e siè关键,像D的科学家’Arcy Thompson étaient très focalisés sur la mécanique du dé形式的发展。然后,我’avènement de la génétique, de biochimie et de biologie moléculaire a orienté对g的纪律énétique.

这个n’est qu’aujourd’这两个异象开始了à se ré和解。实际上,正如我们在此处看到的那样,此比较对于全面了解ph是必不可少的énomè其他在肿瘤原中的作用è尤其是那些é由于参数之间的强耦合è非常病理性的énétiques.

À propos de morphogenè哪些连结将mé您放入的犬儒évidence et l’embryogenèse ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) :事实证明,bêta-caté九,其中我们已经看到ôle clé约束之间的信使数mé犬和​​肿瘤原èse, a d’abord fait parler d’elle en 胚原è大约有十五个’années. À l’é当我到达时é à l’居里学院,我们知道’克数ènes ré调节形状的变化’胚胎,例如cré消化道。对我来说似乎很难’imaginer que le génome ré抓住这个形态发生子èse sans aucun « contrôle qualité » : à des moments clés du développement, le génome devait être « informé » de l’état d’形式qu的进阶’il régule.

J’avais alors proposé que l’expression des gènes du dé胚胎发育可以être mé血管敏感性等épendre de l’état d’é形态的发展’embryon. L’embryogenè然后将是’expression des gènes du développement et le dé身体形态的发展。 VS’是的,我们’avons 节目é, et le capteur mécanique,m之间的使者écanique et la génétique n’est autre que bêta-caté九。她从这里在这里工作ême façon : phosphorylée en ré回应邀请é狂欢,她自由érée连接并连接核où, dans le cas de l’embryogenèse, elle régule l’一些g的表达ènes du dé胚胎发育。

“我们通过降低肿瘤周围的胶原蛋白基质的刚性来减慢肿瘤的浸润性”

例如,gène 是Mécanosensible sous 反对ôle de bêta-caténine dans le dé胚胎发育也是ène impliqué dans l’invasivité瘤。更重要的是,公关ésence de bêta-caté原子核中的九个是d的征兆é肿瘤在TR中的生长ès grand 姓bre de tumeurs solides (de la prostate, du côlon, du sein…). C’est un élé肿瘤原的重要诊断èse.

对于Résumer, les 反对aintes mé成人组织中的病理性癌é意外激活了胚胎程序éniques 通过 bêta-caténine et induisent une croissance et une 入侵é cellulaires qui n’通常不再发生’être à l’â成年年龄。的损失’adhésion cellulaire et l’invasivité qui en dé流量实际上在’embryogenèse, mais ces phénomènes sont dangereux à l’âge adulte.

À从这些出土的链接中,我们可以想象到任何轨迹吗?érapeutiques ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) : Oui, au stade pré在老鼠诊所,我们可以à freiner l’invasivité通过降低刚性来治疗肿瘤é de la matrice 分机racellulaire fibrotique, par exemple en perturbant réseau de collagène qui la constitue.

但是,当肿瘤真正被安装时ée,此类处理方式élère paradoxalement l’invasivité和肿瘤进展。我们不太明白为什么。能够-être qu’en relâchant la matrice 分机racellulaire, les « médicaments »有lib的作用é从sha铐中清除肿瘤细胞 :他们可以去做étastases.

这条车道保持néanmoins très 整型éressante, et l’on doit continuer d’expé押韵以了解我们不认为是先验的副作用。在系统中ème aussi complexe qu’肿瘤,破坏了身体的结构’est pas anodin.

D’autres 经验值érimentations 经验值lorent, de faç关于更经典的药物治疗é血管敏感性肿瘤è其他我们正在研究这个主题,’espè有一天我有个好消息à 安oncer.

Puisque cette voie de bêta-caténine n’a plus de rô生理学’成人,可以想象,在éorie,副作用最小 ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) : Cette voie joue très probablement un rô在某些器官中具有生理性。通过良好地靶向肿瘤,人们可以érer une bonne spécificité et peu d’副作用,但c’est un peu tôt pour le dire.

我们的目标’est pas uniquement d’avoir une meilleure connaissance du processus, nous voulons aussi 反对ibuer à la lutte 反对e la maladie. Cependant, ces mécanismes de mécanosensibilité n’ont jamais vraiment été pris en compte, à都是出于实际原因(处理mécanique des tissus 体内 非常è困难),但也是历史性的方法écanique et génétique commençant juste à s’associer.

缺点é频率,仍然很难’évaluer l’impact de ces méd过程中的自由主义é肿瘤生长。但是如果bêta-caté九在许多类型的癌症中确实很重要,所以我们应该’espoir d’être utiles dans la lutte 反对e cette maladie de façon assez large.

我们可以说几句关于r的话吗ô染色质和microRNA,é写在一篇文章中écent ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) : 我们有jusqu’ici dé写出关于r的交点处发生的情况ô纤维化’晚期肿瘤诱导和pr期肿瘤生长压力écoces。但是有一个链接é交界处与染色质之间的直接对话’est-à-dire l’ensemble de l’ADN dans le noyau.

Pour comprendre, 星期三oit voir la cellule comme un système 整型égré, mécaniquement couplé à toutes les é秤。细胞骨架是相关的é 通过 bêta-caté九个在连接处,这些将细胞连接在一起。À l’inté笑着,细胞骨架也联系在一起é àd的核膜’其他类型的路口本身êmes connectées à la chromatine. Au final, des 反对aintes mécaniques appliquées aux cellules se répercutent jusqu’à la chromatine.

因此,我们可以想象’转录因子与某些g的相互作用ènes, d’ordinaire cachés, se dé提交单元格时遮盖à des 反对aintes. Tout est couplé ! Aujourd’慧,很多研究已经完成ées在这方面。和’on découvre des mécanismes de 反对ôle de l’expression des gènes fondés sur l’细胞骨架和细胞核之间的相互作用,例如涉及lamin(一种蛋白质)éine qui tapisse l’inté核膜的笑声。

至于microRNA,它们增加了一层。émentaire de régulation dans l’expression génique et proté我知道了。实际上,这些摩尔écules jouent un rôle essentiel dans le 反对ôle de la synthèse des protéines et de l’expression des gènes. Or un certain 姓bre d’它们之间将在r中产生éponse à招募écaniques. C’est tout un champ d’investigations qui s’ouvre encore, révélant la très grande complexité du problème.

在这米ême article, vous évoquez la pression 整型erstitielle et celle du sang, qu’en 东-il ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) : Effectivement, à des stades de dé晚期肿瘤生长és,肿瘤的特征érisées par une pression 整型erne importante, de 5 à 10 fois celle qui rè组织中的基因。这个超压ésulte de l’hyperprolifé在相当僵化的纤维化环境中的细胞比例 : les cellules se multiplient dans un 特别是ace 反对aint. La consé频率是血管的部分封闭。

几个PHénomènes s’ensuivent. D’首先,肿瘤营养不良ée en oxygène,这种缺氧激活了肿瘤è导致血液流动减慢的其他疾病。黄金经验é微流控经验表明é qu’une tumeur soumise à流体动力血流量é肿瘤程序的积极结果ènes, en l’occurrence la cré新血管的形成。肿瘤’发现血管过多ée并且比’au dé走。循环完成ée.

另外,将细胞浸入所谓的组织液中。在肿瘤的中心,这种液体的压力增加à mesure de la prolifé细胞定量。在r中的水动力流é产生d的效果éclencher, grâce à un signal mécanique, diverses ré尤其是在成纤维细胞方面。在这些产生细胞外基质的细胞中,所谓的TGF途径bêta est activée. La conséquence ?成纤维细胞迁移并参与细胞外基质的重塑,从而促进’invasivité肿瘤和血管。

从发çon imagée, la tumeur réagit à压力(低氧,压力…), qu’ils viennent de l’extérieur ou qu’elle les génère elle-mê我,并以此为基础。 VS’实际上是某种éaction en chaîne.

N’y a-t-il aucun élément mécanique qui aille en sens 反对aire, qui nuirait
à la tumorigenèse ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) : Le seul élé这种类型的’on connaisse a été repéré dans les 安ées 1970. À cette é期间,生物学家观察到é que les cellules à当他们全部接触时,汇合êtent de croître. Lors d’二维细胞培养,细胞繁殖ç我们成倍地增长,直到’à ce qu’他们在表面排列。假设之一èses avancé用于解释此行为的es调用了信号mécanique :压力实际上会抑制细胞周期,肿瘤或正常。

确实,这有été récemment démontré在三个方面,施加的压力é癌细胞é再利用可能会抑制肿瘤的生长。但是,这个酸碱度énomène est bien seul à côté所有放大肿瘤原的人中è他自己。问题是在什么条件下刹车能主宰重音。élérateurs. La ré答案可能会很困难à obtenir 体内 ,米ais c’est une piste 整型éressante à suivre.

你如何测试 体内 rôle des 反对aintes mécaniques ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) :我们开发了一种技术,该技术包括à magné整理织物。我们管理à insérer小磁铁(脂质体magné滴答声)在c的某些单元格中ôlon où他们保持稳定,直到’à两个月有磁场é滴答声,然后我们可以模拟肿瘤生长的压力,并观察’hyperproliféd的细胞比例écoule.

“它变得越大,肿瘤对压力的反应就越多。但它利用了它的优势,例如在连锁反应中”

什么是我’impact de la mécano-sensibilité de la voie de bêta-caténine dans l’ensemble du vivant ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) : Le site mécanosensible de bêta-caténine, impliqué dans la régulation mécanique de l’embryogenèse et la dérégulation mé肿瘤原èse est conservé chez tous les ê8亿个非常多蜂窝à 1 milliard d’années. C’est très é惊人。这样的网站是é对d至关重要éveloppement.

形成一个être adulte chez qui 他este ensuite potentiellement mécanosensible en réponse à des 反对aintes pathologiques. Sa nécessité dans le dé因此,胚胎发育将是évitables de son rôle dans l’肿瘤过程的放大。

我们有été惊奇地发现在节肢动物节肢动物中’activation mécanique de l’expression du gène 通过他们écanosensibilité de bêta-caténine était requise de faç这对蚂蚁胃管的形成至关重要é笑了,也是那个é胚皮,胚片à所有其他器官都来自于éveloppent.

对于Vérifier l’ubiquité du mécanisme, nous l’avons recherché dans un vertébré, le poisson zèbre. Là encore, bêta-caténine est activée de faç一个相同,通过m的磷酸化ême site, en réponse à最早的运动之一’embryon, et détermine de même le mé皮肤发起运动在两个esp中是不同的èces, mais la chaîne des événements est commune.

Nous sommes 整型imement convaincus que mieux on comprend comment bêta-caténine est impliquée dans le dé胚胎发育决定了’é器官的出现,我们将更好地了解它的状态érégulée在结构中où les 反对aintes sont pathologiques, notamment dans le cas de la tumorigenèse.

比é减少这些保护écanismes chez la plupart des 特别是èces animales ?

伊曼纽尔·法格(Emmanuel Farge) : On pourrait en dé导致相关的病理过程és à cette mécanosensibilité de bêta-caté九个可能à l’œuvre dans tous les épithé在所有esp中è这种动物,因此患有任何类型的癌症。那我呢’on découvre à propos d’un cancer du cô小鼠中的lon可能会’appliquer à任何器官和任何生物,包括人类。 

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