这篇文章是翻译 Covid如何解锁RNA疫苗的力量,发表é sur nature.com. le 12 janvier 2021.

药物

RNA疫苗的革命

由于第一次允许在对抗CVIV-19的斗争中,RNA疫苗提供了更广泛的疾病,例如流感,也提供了艾滋病,疟疾或癌症。

elie饺子
SARS-COV2结构

这是一个星期五下午,2013年3月,Andy Geall收到了电话。一种新的禽流感菌株刚刚在中国感染了三个人。世界疫苗研究官员在诺里尼斯州Rino Rebuoli,想知道他的同事并愿意测试他们的新疫苗接种技术。

一年前,Andy Geall,然后在马萨诸塞州剑桥的诺华美国研究中心,他的团队封闭了名为“脂纳米粒子”的脂肪液滴中的RNA分子,并使用过它们 疫苗 - 成功 - 对呼吸道病毒的大鼠。他们是否可以对新的流感菌株做同样的事情,如果可能的话可以速度迅速?

Andy Geall是RNA集团的领导者,记得他的答案:“当然是。只是向我们发送序列。以下星期一,该团队开始合成RNA。周三,她组装了疫苗。周末,她在细胞中测试了他 - 而且,一周后,当然 des souris.

发展已成为 惊心动魄的速度。诺华队在一个月内实现,通常花了一年或更长时间。但是当时,制造临床质量RNA的能力有限。 Andy Geall和他的同事们总是忽略如果这个疫苗,以及他们开发的许多其他疫苗,都会与人类合作:2015年,诺华州出售他的疫苗研究活动。

今天,五年和全球大流行后,验证了RNA疫苗。 12月,两名候选RNA疫苗 - 美国制药巨头辉瑞和Biontech,在Mainz,德国,剑桥,马萨诸塞州剑桥的另一个 - 获得了几个国家的当局法规的紧急批准,以打击Covid-19。

RNA疫苗的时代到达 - 数十家公司发挥作用。“所有主要的制药公司都以某种方式测试该技术,”杰弗里·乌尔默,前任葛兰素疫苗疫苗疫苗疫苗疫苗疫苗前任主任杰弗里·乌尔默解释Rockville,马里兰州,以前在诺特里斯安迪Geall团队成员。

在疫苗中使用RNA的想法已经在空中近三十年。遗传技术允许研究人员更合理,遗传技术允许研究人员加速许多疫苗研发的阶段。今天的激烈兴趣可能导致对抗特别顽皮的疾病,如结核病,艾滋病和疟疾。他们的重点速度提供了改善患者对季节性流感疫苗的轨道。

但该技术的未来应用将面临某些挑战。原料是昂贵的。副作用可能是令人不安的。并且该分布目前需要昂贵的冷链 - 辉瑞 - Biontech Covid-19疫苗,例如,应储存在-70℃。 Covid-19的紧迫性应加速解决这些问题的一些问题,但在当前的危机将通过时,许多公司可以放弃这种策略。这个问题仍然存在:我们走了多远?

“RNA疫苗技术已被证明自己,但一切都尚未结束,”菲利普·迪尔斯·普罗斯疫苗研究经理和前阿迪盖尔同事们在诺华州的辉煌宿舍。 “现在我们看到它适用于Covid-19,它很诱人想做更多。 »

小颗粒,进展大

疫苗学会了组织识别病原体并摧毁它们。通常,为了引起免疫系统识别入侵者,弱化病原体或蛋白质或糖的片段,其表面上存在着名为“抗原”。但RNA疫苗仅携带指示生产这些入侵者的蛋白质。目的是,这些指令将其滑入一个人的细胞并引导细胞产生抗原,将体转化为自己的接种植物。

不同疫苗策略对Covid-19

©Veronica Falconieri Hays

RNA疫苗接种的想法日期回到20世纪90年代,当时法国研究人员(来自今天的制药公司称为Sanofi Pasteur) 在小鼠中首次使用RNA编码流感抗原。这产生了答案,但脂质RNA释放系统已经证明过于毒性过于毒性。在对RNA干扰疗法感兴趣的公司之前花了十年 - 基于RNA选择性地阻断特定蛋白质的生产 - 发现脂质纳米颗粒的技术,其使可能的电流疫苗对CVIV-19提供了可能的疫苗。

“最后,突破发生了突破,”联盟的流行性准备创新的疏通性计划和技术负责人,奥斯陆 - 全球合作伙伴关系,以加速疫苗的发展。 “这真的是它允许信使RNA在一系列不同疾病中申请。 »

在2012年,正义Andy Geall和他的同事在脂质纳米粒子中描述了第一个包封的RNA疫苗,美国先进的研究项目(DARPA)开始在诺华,辉瑞,阿拉伯群岛,Sanofi Pasteur和其他地方进行资助群体RNA中的疫苗和治疗产品。但是大公司都没有沿着这个方向继续。 “即使数据似乎是好的,他们也不愿意冒险以新生的疫苗来冒险,即使数据似乎很好,”DARPA的前计划总监Dan Wattendorf说。

另一方面,两个与DARPA计划相关的小企业继续在这种方法上工作。其中一个是Curevac,在德国德宾根, 这开始在2013年对人类进行测试的港口疫苗。 Curevac还在最终测试阶段具有VVID-19疫苗。

另一个是现代化的,依赖于2015年底由DARPA提供的工作,导致临床试验对禽流感的新菌株RNA疫苗。 这种疫苗产生了强烈的免疫反应 为了使企业对RNA疫苗的临床试验患有CytomeGalovirus(先天性异常的常见原因),蚊子(Zika和Chikungunya病毒)传播的两种病毒,以及儿童呼吸系统疾病的三种病毒。

在2019年,在疫苗领域中获得的诺华资产大部分资产的Glaxosmithkline也开始评估抗Fora RNA疫苗。这是2020年初RNA疫苗的临床开发程度:在人类中已经测试过十几个候选人,在第一次试验后,四次迅速遗弃,一项反对细胞病毒 - 已经进展了更重要的监测的研究。

然后抵达了冠状病毒 - 和他,“有这个巨大的聚光灯,”南非约翰内斯堡大学的基因治疗研究员Kristie Bloom说。只在过去十个月中,在人类中测试了至少六个针对Covid-19的RNA疫苗。其他几个其他人正在评估。

快速制造

RNA疫苗似乎是为了速度制造。根据病原体的遗传序列,研究人员可以快速提取编码潜在抗原的片段,将该序列插入DNA基质中,然后在最终确定疫苗之前合成相应的RNA。

例如,现代人在接收到SARS-COV-2基因组序列的4天内完成了本协议,VVID-19病毒。公司专注于蛋白质S(或 长钉),位于病毒颗粒表面上的蛋白质,并且后者用于进入细胞。然后,在短短两个月的时间内,她与美国健康机构合作,在演出人类的第一次测试之前,与美国的健康研究院合作。

任何疫苗都可以以相同的方式创造。 “从这个意义上讲,它真的是一个平台,”John Shiver表示,负责Sanofi Pasteur的疫苗的研究和开发。用RNA,“你不需要重新创建整个过程。”

另一方面,设计疫苗的经典方法要求每位候选人定制,昂贵和时刻。这些缺点解释了为什么卫生当局必须在流感季节前花费,以选择患有这种疾病的年度疫苗的菌株。这些选择往往缺乏目标,时间太短,无法回复并测试另一个鸡尾酒。结果,流感疫苗在60%以上很少有效。

然而,通过RNA,疫苗制造商可能更快地重新定理抗原的有效选择。 “理论上,我们可以很快起来调整序列并解决这个问题 - 几乎是一瞬间,翻译Bio,Lexington(Massachusetts)公司的总经理Ron Renaud说,其中一家专业从事Sanofi的RNA。巴斯特在患有流感,Covid-19和其他几种病毒和细菌感染的RNA疫苗上。

由于其现成的功能,RNA疫苗也可能有助于基础研究。贾斯汀·富豪,伊利诺伊大学芝加哥大学医学院的疫苗目前正在开发RNA疫苗反对登革热。系统地,Justin Richner和他的同事切断并修饰编码蛋白质的基因,即登革热病毒用于开始对人体细胞的攻击 - 他的信封的主要蛋白质。通过迭代他们的设计,研究人员在小鼠中测试了大约十五个候选疫苗。 “这真的很容易处理疫苗的编码序列,以尝试可以改善它的新假设和策略,”贾斯汀里克纳解释道。

对甲型流感的普遍疫苗?

技术的进步现在可以帮助研究人员更接近某些疫苗开发谷物 - 例如,普遍的流感疫苗,这些疫苗会对病毒的任何菌株工作,而不需要每年进行新的概念。其他研究人员攻击艾滋病和低收入国家的其他致命疾病。到目前为止,科学家们尚未设法生产针对这些疾病的疫苗,往往是因为负责这些病理的药剂系统地改变它们的表面蛋白并因此逸出免疫系统。一些传染性药物,如疟疾,也具有复杂的生命周期,进一步使抗原的选择复杂化。

RNA疫苗可包括产生多种抗原的指令,其在单个RNA链中收集在相同纳米颗粒中的几个RNA链形式的单个RNA链中。诺伯特·帕迪是一位专业从事宾夕法尼亚大学在费城宾夕法尼亚州佩尔塞尔曼的疫苗的科学家采用后一种方式来设计他的实验性流感疫苗。由四个RNA链组成,每个RNA股线从流感病毒中编码不同的蛋白质,这种多重疫苗 设法保护小鼠免受流感病毒的特定亚型的感染.

今天,与他的同事来自纽约纽约蒙特 - 西奈州的ICAHN医学院,诺伯特·宠物希望在12股疫苗收集可替代年疫苗接种的十二股疫苗之前对病毒的其他两种主要亚型进行重复锻炼。 “如果你在几个点触摸病毒,”诺伯特·帕迪解释,你会诱导广泛的保护免疫反应。 »

跟踪更高效的疫苗

尽管存在许多潜在的优势,但目前的RNA疫苗技术仍然是完美的。 “这项技术仍然很早,”伦敦帝国学院的Immunogry罗宾专家评论说,我认为我们将在未来几年内参加许多创作和改进。 »

首先,存在存储问题。 PFizer-Biontech和现代疫苗都需要非常低的温度来保持其RNA的完整性。但至少有两家公司声称在较高温度下具有对CVID-19稳定的RNA疫苗。

使用与Pfizer-Biontech的相同脂质纳米粒子的Curevac将其RNA折叠在紧凑的3D结构中,这允许在冰箱的温度下储存几个月,解释了Curevac技术总监Mariola Fotin-Mleczek。和苏州骨质生物科学,这是一种中国公司,其RNA疫苗对抗CIVIV-19,目前在人类中进行了测试,专注于脂质纳米粒子的质量和纯度,以创建产品,根据可用信息, 将在室温下保持其有效性至一周.

另一个挑战是要解决的:到目前为止,在人类中测试的RNA疫苗,无论是CVIV-19还是另一种,都是需要双剂量有效。然而,通过对疫苗提醒的几点出席来说,许多接受第一次剂量的人可能不会收到第二个。

新的接种系统可以弥补它们。例如,在Massachusetts的竞技技术,例如,在马萨诸塞州,研究人员开发了一种便携式皮肤贴片,用微小的丝绸尖微珠点缀,通过溶解,慢慢地将疫苗留在体内。

管理下降滴水疫苗而不是一枪可以帮助解决第三个缺点:副作用。虽然短暂的反应似乎对CVIV-19的疫苗似乎更频繁,但与其他人 - 超过80%的人在临床试验中接受现代疫苗的人对疫苗进行了系统性反应,可以获得疲劳,肌肉疼痛和肌肉疼痛其他经常证明暂时禁用的问题。

对于疫苗学家斯坦利·普罗特金,这是许多疫苗制造商的顾问,这种不便就是致命的全球大流行的一部分。另一方面,人们可能会抱怨他是否经常发生,例如在他们对流感的年度疫苗接种期间。对于婴儿的任何疫苗,“我们肯定希望有一些较少的反垃圾。”

在合成脂质疫苗和纳米颗粒中引入的污染物被认为是反应原性的两个主要来源。纯化系统不完美,并且脂质纳米颗粒仅是部分可优化的。由于这些原因,疫苗制造商经常施用较低剂量以限制暴露于这两个元素。通过经典的RNA疫苗,较低剂量意味着效率较低。但是,在伦敦,加利福尼亚州圣地亚哥,加利福尼亚州的Arcturus Therapeutics等公司通过建造的vvid-19疫苗找到了解决方案,即自我调整的RNA。

自动扩增RNA疫苗的原理

减少RNA疫苗所需的剂量次数的策略是通过在编码复制酶的RNA表带中掺入疫苗的效率,编码复制酶的酶,该酶产生许多靶标RNA的副本(在这种情况下疫苗)。因此扩增产生的抗原的数量。

©用于科学

剂量

RNA疫苗在竞赛头上反对CVIV-19不再含有从调节区域侧翼的冠状病毒蛋白的编码序列。此外,这些候选疫苗,其RNA自排列,另外,允许RNA自身复制的指令。

然后,疫苗的构建更易于忘恩负义,因为它需要更大的序列优化和更高的专业知识。但它允许公司减少剂量。并且复制RNA看起来更像是一种自然病毒感染,并触发更强大和更广泛的免疫反应,可以允许单剂量接种。

最近,Biontech改善了RNA扩增技术。在Covid-19之前,该公司主要专注于癌症疫苗。但凭借其良好的声誉,其增加的生产能力和VVID-19疫苗销售的大量现金流量,“我们将能够更快地发展我们的传染病平台,”联合创始人和ğ Biontech总经理。

在比利时奥斯坦斯坦普,紫红素疫苗也试图利用冠状病毒动态。在2019年5月成立 - 最初,初始化基于RNA的治疗,免受稀有疾病的稀有疾病,如Duchenne肌病和粘性疾病 - Ziphius去年审查了其在自我扩大的疫苗RNA对Covid-19自我扩大的疫苗RNA后的发展计划。他的董事总监Chris Cardon表示,年轻的拍摄现在试图汇集3000万欧元,以推进14个针对各种传染病的临床前计划。

然而RNA疫苗可能面临财务障碍。许多行业球员认为,RNA疫苗目前的兴趣不会持续一旦大流行才能平静。

“很难说服人们对传染病的这种类型的疫苗技术进行打赌,”兼重复生物科学董事总经理的纳撒尼尔王,加利福尼亚州圣地亚哥,一家他共同建立了最后一年的公司,并与安迪盖尔开发基于RNA的癌症治疗方法。根据他的说法,即使复制已经在RNA疫苗上建立了对Covid-19和Zika病毒的RNA疫苗的一些学术和商业伙伴关系,这不是大多数风险投资公司想要资助的。

然而,虽然RNA疫苗制作了一个报纸,Andy Geall和他的许多前同事都记得他们在诺瓦里斯的几年。如果公司保留其疫苗分支机构,他们可以帮助消除过去十年的埃博拉或Zika流行病吗?

“这总是有点伤感地回头看”,“基督教曼德尔,以往的研究经理和诺华疫苗分支的第一个临床发展说。但是,今天对Covid-19的疫苗取得了成功:“我为我们带来的宝贵贡献感到非常自豪。 »

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