药物

大麻:未来的止痛药?

自2020年10月以来,法国法令终于授权将大麻用于治疗目的。为了最有效地使用它,尤其是与吗啡组合使用,还有待了解它如何发挥其止痛和抗炎作用。

伯纳德·卡尔维诺 对于科学N°519
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人体轮廓充满大麻

在这里,我们是:2020年10月9日星期五,卫生部最终发布了该法令,授权严格控制和限制使用大麻进行治疗。在遍及荷兰,德国,英国和西班牙等全球约30个国家之后,法国将允许数千名患有严重疾病的患者进行大麻测试;该实验将于2021年开始,届时将有3,000名传统疗法无法缓解的剧烈疼痛患者。在某些形式的癫痫,慢性所谓的“神经性”疼痛,癌症和化学疗法的副作用以及HIV或多发性硬化症患者中尤其如此。

但是我们仍然不能抽大麻。药品-进口的,因为在法国仍然禁止种植和销售大麻-将以油,胶囊和干花的形式存在,含有可控剂量的四氢大麻酚或四氢大麻酚,大麻中的主要活性物质。但是,我们真正了解大麻对我们的身体和大脑的影响呢?

大麻中的421个分子

我们今天所知道的大麻,即我们吸食的大麻,是植物的干叶和花心的混合物。 大麻,即多个生物活性分子的复杂结合。实际上,它的组成与任何植物的组成一样,取决于环境(包括植物非常容易适应的生长介质)和遗传菌株的变化。因此,可以从大麻中提取多达421种化合物,其中严格来说是61种大麻素(对化学家而言,它们是具有21个碳原子的萜烯,以及在其他化合物中不存在的羧酸和类似物厂)。

几千年来,出于娱乐目的或出于治疗目的,尤其是为了治疗疼痛,人们出于娱乐目的吸食大麻,因此吸食大量分子,其中一些分子具有活性。对人体细胞和神经元具有药理作用。当然,具有有害或有益作用。这就是为什么今天授权的药物都包含明确定义浓度的特定大麻分子的原因。这些物质是什么?

大麻的治疗价值很大程度上源于其主要精神活性分子THC在中枢神经系统(即大脑和脊髓)上的特性。但是其他分子,特别是大麻二酚(或CBD)和大麻酚(CBN),也存在于植物中,取决于遗传菌株,或多或少地大量存在,并且也存在于药物中:因为不仅这些物质对身体有特定影响,但它们也可以改变四氢大麻酚的特性。

THC,CBD或CBN?

早在1965年,耶路撒冷希伯来大学的Raphael Mechoulam小组就以最纯净的形式分离了四氢大麻酚,这样我们就可以确定其结构,然后确定其药理特性,从而确定其对身体。因此,四氢大麻酚是一种精神药物(即改变精神功能的分子),镇痛药(或止痛药)和镇痉药,能刺激食欲,防止呕吐并调节我们的情绪状态。大剂量时,它还会使记忆力下降并破坏运动。但是,今天的医生和患者才感兴趣的是它的精神和缓解疼痛作用。至于没有精神活性的CBD,它是一种抗惊厥药和镇静剂。关于CBN的知之甚少,但是它的精神活性比THC低十倍。

因此,要在医学上有用,治疗必须包含最强的大麻素四氢大麻酚。它是如何工作的?在1990年代之初,科学家成功地识别了我们体内自然产生的THC所结合的分子。这称为接收器;它被称为大麻素受体(CB)。 THC对人体的所有作用都归因于它与该受体的结合!实际上,对于大麻素,现在已知有两种内源性受体,它们的结构略有不同,其中一种主要存在于大脑中-CB1于1988年由William Devane及其同事在美国圣路易斯大学发现 -免疫系统中的另一种-CB2于1993年由英国医学研究理事会分子生物学实验室的Sean Munro小组研究发现。

同时,确定了中枢神经系统中的第一个生理性疼痛控制系统:阿片类药物系统(也与阿片类药物成瘾有关),其中有吗啡和脑啡肽等止痛药起作用神经元自身在剧烈疼痛时产生的小肽。随着大麻素受体的发现,我们揭示了存在于我们身体的第二种止痛系统:内源性大麻素系统。而且,正如我们将看到的,这两个系统是耦合的,部分解释了四氢大麻酚的镇痛作用。

大麻受体

两种大麻素受体CB1 和CB2是与G蛋白(GPCR)偶联的大受体家族的一部分,G蛋白是插入细胞膜中的大分子,并且其花边结构在该膜中进行七种来回运动,在内部之间蜿蜒和细胞的外部。大麻素分子(例如THC)与其受体(如锁中的钥匙)的附着随后触发了受体细胞中的级联反应。  通过 特定的G蛋白,属于一种称为“ Gi / Go”的抑制蛋白:它们抑制另一种细胞内信使环状AMP的合成。结果是受体神经元的电活性降低。

在1990年代,几个研究小组还鉴定了人体天然产生的分子,称为“内源性配体”,它们与大麻素受体(如THC)结合。这是两种称为“内源性大麻素”的小脂肪物质:阿南酰胺-源自梵语的名称 阿南达 意思是“幸福”-也叫N-花生四烯酸-乙醇酰胺(AEA),由威廉·德文(William Devane)和他的同事于1992年发现; 2-花生四烯酸-甘油(或2-AG),由两个独立的团队于1995年发现。但是,这些天然内源性大麻素对大麻素受体的亲和力比THC低100倍,这表明后者更容易与其结合,因此对受体神经元的作用更强。

但是,由于大麻素受体的这些天然配体的发现,我们成功地在体内标出了包含这些受体的区域,因此其活性很可能会被THC修饰。 ...

内源性和天然的“大麻”

内源性大麻素不是经典的神经递质。通过附着于它们的受体,它们改变了受体神经元的活性,但是由于大多数神经递质在等待分泌,因此它们没有被存储在突触附近的储藏囊泡中。内源性大麻素是在刺激性突触后神经元的膜脂刺激后,“按需”在本地制造的。这种合成过程非常迅速,因此它们会立即在这些神经元附近释放,从其制造位置扩散到细胞外液中的距离非常短。因此,它们具有局部作用。

另外,突触附近的甲南酰胺的浓度取决于称为“ FLAT”的再摄取系统的活性。 (类似FAAH的anandamide转运蛋白),能够充当将anandamide重新引入神经元的转运蛋白。这解释了取决于情况和所观察到的组织,双甲酰胺浓度及其作用的显着变化。

最后,anandamide和2-AG并不是常规的神经递质,因为它们在突触中“逆流游动”:而经典的神经递质在位于突触上游的神经元末端释放。突触前神经元)并附着于下游神经元表面(突触后神经元),anandamide和2-AG从突触后神经元向上移动至突触前神经元,并附着于突触后神经元。这种逆行运动使它们能够暂时或永久但总是局部地阻止这些突触前神经元释放其他神经递质。

痛苦电路

由于这些内源性大麻素,我们已经成功地绘制了它们的受体图谱,因此表明无论是四氢大麻酚还是内源性大麻素,大麻素的作用部位都与受体相吻合。后者特别存在于涉及疼痛及其控制的大脑和脊髓的许多区域:脊髓背角-遍布全身的伤害感受纤维的末端-灰质导水管,缝核,着丝粒丘脑核。

此外,CB接收器1 它是大脑中最丰富的G蛋白偶联受体之一,其位置可以了解四氢大麻酚的作用:它在大脑皮层中大量表达,因此具有大麻的精神作用。在边缘系统中,主要是杏仁核和海马体,对情绪的控制和记忆力的下降有影响;在下丘脑中,调节饮食行为并刺激食欲;在基底神经节中,它解释了运动障碍;在脑干中,可减轻疼痛和恶心,并防止呕吐;最后,在脊髓中发挥止痛作用。

在动物中进行的几项实验研究已证实大麻素与CB受体结合1,无论是内源性还是外源性,都作为止痛剂特别是在脊髓中参与疼痛的调节。 例如,1998年,加利福尼亚大学旧金山分校的霍华德·菲尔兹(Howard Fields)团队表明,将这些分子注射到大鼠的脑干中可减轻疼痛感 通过 CB受体的激活1。然后,一年后,另一个美国小组观察到,在周围神经元细胞体所在的背根神经节中,CB受体1 它们主要存在于神经元的亚群中,其外围纤维末端位于脊髓的背角,并与将疼痛信息传递到大脑的神经元进行通讯。 2007年,德国海德堡大学的Nitin Agarwal和他的合作者走得更远。通过特异性阻断小鼠外周神经系统中CB1受体的表达,他们显示大麻素可通过CB受体产生镇痛作用1 定位在周围伤害感受纤维中的比例比 通过 CB接收器1 由中枢神经系统的神经元表达。此外,在2002年,一个中日研究小组表明,anandamide抑制了与大鼠背角中疼痛信息谷氨酸的传递相关的神经调节剂的释放,并且 通过 CB1受体的激活。 由于这项工作,人们认为CB受体的激活1 预先 由anandamide进行突触,通过脊柱后伤害感受神经元的激活合成并释放突触通过逆行机制抑制负责传递疼痛信息的化学信使的神经分泌。

大麻,吗啡的盟友!

奇怪的是,CB受体的分布1 与中枢神经系统中的阿片受体非常相似。因此,在调节它们的生理作用中可能存在阿片类药物与大麻素的相互作用。例如,一些尚有争议的研究在奖励和成瘾过程中强调了这一点。但是,尤其是在痛苦回路中,这些相互作用存在。确实,大麻素和阿片类药物这两个分子具有镇痛作用。 通过 它们与偶联于抑制性G蛋白的受体的结合,可以阻止神经传递蛋白从脊髓背角伤害感受纤维的释放“加倍”。

例如,相当古老的研究表明,在大鼠中,粗制大麻提取物以及添加四氢大麻酚会加剧吗啡(一种外源性阿片类药物)的止痛作用。 2019年发表的工作间接证实了这一结果:将不同大麻素注入小鼠脑室可增强吗啡的镇痛作用。

怎么样?或者是什么?近年来,已知四氢大麻酚还增加了脑啡肽(上述内源性阿片样物质)的释放。此外,与脑啡肽结合的阿片受体阻滞剂可减少THC产生的镇痛作用。换句话说,THC的止痛作用是通过脑啡肽的分泌来实现的。因此,可以想象到在没有副作用的情况下以低剂量开出大麻素,这会增加药物中常规使用的阿片类药物(如吗啡)的作用,这将有可能避免随后的“阿片类药物升级”。耐受性问题(必须消耗更多的吗啡才能获得同等的止痛效果)。

减轻痛苦,减少成瘾

换句话说,如果将吗啡与同样少量的大麻素混合使用,会更有效,而且剂量更低。但是,如果这种做法发展起来,则必须考虑到特别是经常吸食大麻的人所代表的处于危险之中的人群,这些人可以接受治疗疼痛的治疗。实际上,由于阿片和大麻素这两个系统之间的协同作用,有必要对它们开出更高剂量的吗啡以获得镇痛作用,因为它们的大麻素受体已饱和,甚至脱敏。

这种耦合的另一个优势:大麻素和阿片类药物系统也可以调节情绪,奖励过程和成瘾的发展。实际上,这两个受体家族也在整个大脑奖赏回路中表达,特别是涉及多巴胺,多巴胺通常与愉悦和成瘾有关。但是,尚不清楚大麻素和阿片类药物如何调节这种奖励回路。更好地了解这两个系统之间的相互作用应该可以开发出新的策略来治疗沉迷于各种物质的患者。

那CB受体呢2 ?最初被描述为一种外围受体,由免疫系统的细胞表达,特别是巨噬细胞和肥大细胞,其中仍存在CB受体。1。但是对于免疫系统,那就是CB2 这将起到重要作用:在炎症过程中,与上述两种不同的内源性大麻素在“发炎”的组织中释放,并通过减少肥大细胞的活化和脂蛋白的介质的释放来减轻炎性痛觉过敏。炎症(例如血清素和组胺)。

THC也是一种抗炎药

THC也是如此。各种科学研究表明,大麻还通过对免疫系统的作用发挥抗炎作用, 通过 CB接收器2,如果这些结果得到证实,将代表重要的临床兴趣。特别地,与这些分子还抑制肠蠕动和分泌有关的事实相关的大麻素潜在的抗炎活性表明它们可用于治疗消化道的慢性炎性疾病,例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。 。

此外,在2000年代,几项研究强调了CB受体的弱但显着表达2 在某些大脑结构中,例如纹状体,海马,丘脑和腹侧被盖区。关于CB受体中枢功能的可能性的数据很少2,但有些提示在成瘾中起积极作用,尤其是在与可卡因,尼古丁和酒精(乙醇)有关的影响中。

最终,在2000年代末期发现了大麻素(例如anandamide)与其他类型的受体PPAR结合的新的研究途径 (过氧化物酶体增殖物激活受体),其主要功能是刺激细胞分化和脂质代谢。这样,anandamide会再次参与炎症反应,但它也会通过可塑性机制参与神经保护作用(在阿尔茨海默氏病,多发性硬化症,癫痫症中)并提高记忆力。大脑,其中出现新的神经元或神经连接。

不管所研究的症状如何,特别是疼痛,对大麻及其衍生物进行的多项研究并不总是显示出强效作用,但强烈主张使用大麻,因为它们确实改善了药物的总体状况。各种病理类型的患者,他们的生活质量和幸福感:首先是慢性疼痛和各种慢性综合症,例如癌症,癫痫,艾滋病和多发性硬化症。随着法国实验的启动,在几个月内,我们将收到有关在这些不同疾病中使用治疗性大麻的反馈,并且我们肯定会验证其可作为一种治疗方法,至少可作为一种止痛药。 

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