药物

大麻:未来的反工具?

自2020年10月以来,法国法令终于授权使用大麻进行治疗目的。它仍然了解如何施用其镇痛和抗炎作用,以最有效的方式使用它,特别是与吗啡组合。

Bernard Calvino. 科学版519
本文保留用于科学用户
人剪影充满大麻

是:2020年10月9日星期五,卫生部终于发布了授权使用大麻的法令进行治疗目的,严格控制和有限。在全球三个国家之后,包括荷兰,德国,英格兰和西班牙,法国将允许成千上万的患有严重疾病的患者来测试大麻;实验将于2021年开始,3,000人,常规治疗不缓解不可持续的疼痛。这尤其如同一种形式的癫痫,在慢性疼痛所谓的“神经疗法”,在癌症和化疗的副作用中,以及在血清阳性受试者中或达到多发性硬化症。

但我们仍将无法吸烟......毒品 - 进口药物,因为培养和商业化大麻仍禁止在法国禁止 - 将自己以油,胶囊和干花的形式呈现,含有受控剂量的THC或四氢碱醇。 ,大麻的主要活性物质。但我们真正了解大麻对我们身体和大脑的影响?

大麻中的421分子

大麻,我们今天知道,我们吸烟的那个是干燥的叶子和植物花的心的混合物 大麻苜蓿,即,多种生物活性分子的复杂关系。实际上,其组成根据环境(植物非常容易地适应的培养基)和遗传菌株的培养基的组成多样化。因此,大麻可以提取至421种化学化合物,其中61是严格讲的大麻素(对于化学家,在21个碳原子中有萜烯,以及它们在任何其他植物中不存在的羧酸等。

吸烟大麻,为千禧年来娱乐娱乐目的,或者最近,对于治疗目的,特别是对于治疗痛苦,因此吸入大量分子,其中一些分子具有我们的细胞和神经元的活性药理学。身体。随着课程,效果是有害的或有益的。这就是为什么当今药物允许含有特定的大麻分子,定义浓度明确的浓度。这些物质是什么?

大麻的治疗兴趣主要来自其主要精神活性分子的中枢神经系统(即大脑和脊髓)的性质。但是其他分子,包括大麻(或CBD)和大麻酚(CBN)也存在于植物中,除了根据遗传菌株或更大的量,还存在于药物中:不仅有这些物质有自己的影响在身体上,但它们也可以改变THC的属性。

THC,CBD或CBN?

早在1965年,Raphael Mechoulam团队,在耶路撒冷希伯来大学,在纯粹状态下分离出THC,因此我们可以确定其结构,然后确定其药理性质,从而对组织的影响。因此,THC是一种精神经失症(即改变心灵发作的分子),镇痛药(或抗助辐射)和刺激食欲的抗痉挛,防止呕吐和模块我们的情绪状态。用高剂量,它也会恶化的记忆和破坏运动。但这些是他的精神病患者和抗议者的影响,现在是有趣的医生和患者。至于CBD,这不是精神活性的,它是一种抗惊厥和镇静剂;我们仍然知道CBN,然而,这将比THC的精神活性减少十倍。

为了在医学中有用,治疗必须含有THC,是最强大的大麻素。他如何行动?转发1990年代,科学家们设法识别脑中的一个分子,天然生产的分子,THC是固定的。这被称为接收器;它将被命名为大麻素接收器(CB)。 THC对身体的所有效果都是由于其对该接收器的固定!事实上,对于大麻素,我们现在知道存在两个内源受体,其结构略有不同,其中一个主要存在于大脑中 - CB1,于1988年由William Devane和他的Saint Louis大学的同事在美国发现 - ,另一个在免疫系统中 - CB2在1993年由肖恩Munro的一支团队发现,在英国剑桥的医学研究委员会分子生物学实验室。

同时,中枢神经系统疼痛的第一个生理控制系统已经突出显示:阿片类药物(也参与阿片类药物成瘾),其中镇痛药如吗啡和肾上腺素,小肽,我们的神经元本身在剧烈疼痛。随着大麻素受体的发现,因此揭示了对我们身体特异性的第二种抗螺栓系统的存在:内胆蛋白系统。并且,正如我们将看到的那样,这两个系统都是耦合的,这部分解释了THC的抗钙效应。

大麻素受体

两个大麻素受体,CB1 et le CB2,耦合到G蛋白(RCPG)的大型受体的一部分,插入细胞膜中的大分子,其鞋带结构通过该膜来回来,在细胞的内部和外部之间缠绕。大麻素分子的附接,例如THC,在其接收器上,如锁中的钥匙,然后触发接收细胞中的级联反应  通过 特定蛋白质,属于一个名为“Gi / Gb”抑制蛋白的家族:它们抑制了另一种细胞内信使的合成,环状放大器。结果是接受神经元的电活性降低。

在20世纪90年代,几个团队还鉴定了自然产生的分子,称为“内源性配体”,其以THC的方式附着在大麻素受体上。这些是两个名叫“Endocannoid”的小型身体:Anandamide - 来自梵语的名字 ananda. 意思是“涂抹” - 仍称为N-arachidonoyl-乙醇酰胺(AEA),1992年被威廉·德万德和他的同事们发现,2-甘草酰甲糖醇(或2-AG),由两个独立的团队发现于1995年。但是,这些天然内圆环骨对大麻素受体的亲和力比THC的100倍,表明后者更容易,对接受神经元具有更强大的影响。

然而,由于在体内已经成功的大麻素受体的发现的发现,这是含有这些受体的区域,因此可以通过THC修饰的结构。......

“大麻”内源性和自然

Endocannabinoids不是经典的神经递质。通过固定在受体上,它们改变接收神经元的活动,但它们不会存储在突触附近的储存囊泡中,因为大多数神经递质等待分泌。例如,在突出的突触神经元的膜脂质之后,在局部地,“按需按需”,“按需”;这种合成非常快,因此它们立即在这些神经元附近释放,从其在细胞外液体中的制造场所延伸到非常短的距离。所以他们有当地效果。

此外,Anandamide附近的突触附近的浓度取决于命名为“单位”的重新捕获系统的活动 (FAAH-像Anandamide Transporter),能够扮演载体在神经元中重新制定Anandamide的作用。这解释了根据所观察到的情况和组织的少胺浓度的重要变化,因此是其作用。

最后,anandamide和2-Ag不是常规神经递质,因为它们在突触中“继续勇敢”:虽然常规神经递质在位于突触的上游(突触前神经元)的神经元的末端释放并附加到下游神经元(后腹膜神经元),南非酰胺和2-Ag从突触神经元到突触外的突触,固定在这些上。这种逆行运动使它们能够阻止,瞬时或永久性,但仍然是当地的方式,通过这些突触图神经元释放其他神经递质......

止痛线

由于这些内胆蛋白,可以建立其受体的映射,从而表明是大麻素位点,无论是THC还是内源,都与受体相一致。这些包括在脑和脊髓的许多部分中涉及痛苦和控制:脊髓的后喇叭 - 来自身体的伤害纤维的结尾 - ,灰色物质静脉,核心杜拉伯,厘米·罗马·尼久丘脑。

此外,CB接收器1 是大脑的最丰富的G蛋白受体之一,其位置使得可以理解THC的影响:它在大量中表达在大量脑皮层中,因此大麻的精神效应;在肢体系统中,主要是扁桃体和海马,对情绪的影响和记忆恶化的后果;在下丘脑中,因此调节食物行为和食欲的刺激;在基地的神经节,解释了运动的障碍;在脑干中,导致疼痛和恶心的降低,并防止呕吐;最后,在脊髓中,施加抗衬里效果。

在动物中进行的几项实验研究证实,大麻素在CB接收器上固定1,内源性或外源性,干预疼痛的调节作为肛门,特别是在脊髓。 例如,1998年,加州大学在旧金山的霍华德菲尔德队的团队表明,将这些分子注射到大鼠脑干中降低了痛苦的感觉。 通过 CB受体的激活1。然后,一年后,另一个美国团队观察到在背根的神经节,在局部地区化外周神经元的细胞体,接收器CB1 主要发现在神经元的亚群中,其周围纤维的终端位于脊髓的背角中并与将痛苦信息传送到大脑的神经元通信。 2007年,德国海德堡大学的Nitin Agarwal以及他的合作者进一步走了。通过特异性地阻断外围小鼠系统中CB1受体的表达,他们已经证明了大麻素通过Cb受体产生镇痛1 位于伤害性外周纤维中的比例大得多 通过 les récepteurs CB1 由中枢神经系统的神经元表达。 2002年,中日队表明,阿兰胺抑制了与痛苦信息传播相关的神经调节剂的释放,谷氨酸在大鼠中,以及这一点。 通过 CB1接收器的激活。 自此的工作是据信这项工作,即CB接收器的激活1 pré突触由anandamide,由神经元的激活合成和释放伤害脊髓柱突触,抑制,通过逆行机制,化学信使的神经精灵在痛苦信息的传播起源。

大麻,吗啡盟友!

好奇地,Cb受体的分布1 与中枢神经系统中的阿片受体非常相似。因此,可能的阿片类药物 - 大麻素在其生理效果的调节中相互作用。例如,一些研究仍然存在争议,突出了奖励和成瘾过程。但特别是在这些相互作用的止痛线中。实际上,两个分子,大麻素和阿片类药物的家庭具有镇痛活性 通过 它们与抑制蛋白质的受体结合,抑制蛋白质,其块状,“加倍”,所以说,脊髓后喇叭的伤害纤维的神经递质释放。

因此,在大鼠中已经显示出古老的研究,即吗啡,外源阿片类药物的反向作用,由原始大麻提取物加剧,以及通过添加THC。 2019年发表的工作间接证实了这一结果:不同的大麻素的小鼠脑室内注射,在不同的大麻素,放大了吗啡的镇痛作用。

怎么样?'或'什么?近年来,THC还增加了enkephalins的释放(上述内源性阿片类药物)。此外,阿片类受体的嵌段是碱性受体的约束,减少了通过THC产生的镇痛。换句话说,THC抗沉闷效果通过了Enkephalins的分泌。因此,可以以低剂量,缺乏副作用规定大麻素,这将增加常规用于药物的阿片类药物,例如吗啡,这将避免“攀爬阿片类药物”连续。耐受性问题(事实更多的吗啡必须用于等效的抗陶器效应)。

疼痛少,依赖较少

换句话说,如果与大麻素有关,所以随着大麻素的较低剂量,Metphine会更有效,如少量规定。但是,这种做法,如果它发展,将考虑到尤其是大麻的常规消费者的风险群体,可能得到治疗疼痛。实际上,由于两种系统,阿片类药物和大麻素之间的协同作用,必须规定其较高剂量的吗啡以获得镇痛作用,其大麻素受体饱和甚至脱敏。

这种偶联的另一个优点:大麻素和阿片类药物也在心情,奖励过程和成瘾的调节中发挥作用。实际上,两个受体家庭也在整个奖励的脑海回路中表达,尤其是多巴胺,神经递质通常与快乐和上瘾有关。但我们尚不知道大麻素和阿片类药物如何调制这次奖励。更好地理解这两个系统之间的相互作用应该使得可以在各种物质上制定治疗依赖患者的新策略。

CB接收器呢?2 ?最初被描述为由免疫系统细胞表达的外周受体,包括巨噬细胞和肥大细胞,其中仍然存在Cb受体。1。但对于免疫防御,它将是CB2 这将发挥重要作用:在炎症期间,与上述两个不同的内源性大麻素被释放到“炎症组织”中,并通过减少肥大细胞的激活和炎症介质的释放来减少炎症性痛觉体(例如血清素和组胺)。

THC也是一种抗炎剂

同样用于THC。各种科学研究表明,大麻还将通过其对免疫系统的作用起到抗炎作用, 通过 les récepteurs CB2如果这些结果得到确认,这将代表重要的临床兴趣。特别是潜在的抗炎大麻组,与这些分子还抑制肠道血管性和分泌的事实相关,表明它们在治疗消化道的慢性炎症疾病(如克罗恩病或溃疡性结肠炎)中使用。。

在2000年代,几种作品突出了CB受体的低但重要的表达2 在一些脑结构中,如纹状体,海马,丘脑和腹侧互联地区。很少有数据有关于CB接收器的中心功能的可能性2,但有些人在上瘾中发挥积极作用,特别是在与可卡因,尼古丁和醇(乙醇)相关的作用。

最后,在2000年代后期开设了一条新的研究路径,发现了内纳米蛋白,例如Anandamide,在其他类型的受体上设定为PPARS (过氧化物激素增殖物激活受体),其主要功能是刺激细胞分化和脂质代谢。通过这种方式,anandamide再次介入炎症,但也将参与神经保护(在阿尔茨海默病,多发性硬化症,癫痫......)中,并通过可塑性机制提高记忆。脑,其中新神经元或神经元连接。

随着大麻及其衍生物进行的多项研究并不总是突出强大的效果,无论症状研究,尤其是疼痛,但都恳求有利于他们的使用,因为他们真的改善了患者的一般状态,他们的生活质量对于各种病理学,福祉和福祉:第一名慢性痛苦和各种慢性综合征,如癌症,癫痫,艾滋病和多发性硬化症。随着法国实验的推出,在几个月内,我们将在这些不同疾病中使用治疗大麻的使用,我们将肯定是作为治疗,至少是反塔的验证。 

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