药物

癌症:提起免疫系统制动器

在许多癌症中,肿瘤细胞定位免疫系统。肿瘤科医生开发了一个新一代的治疗,旨在解锁它。

吉德沃奇奥 用于Science N°472
本文保留用于科学用户
癌细胞上的淋巴细胞

2004年6月,我被要求看看一名刚刚完成学业的22岁的女性,曾经参与过结婚。在介绍他文凭的几个月里,雪莉(姓名被改变)遭受了持续的咳嗽。

由木霉素测定法(X射线扫描仪)的分析显示其肺部和周围的多种肿块。允许活组织检查识别这些质量:它们是从黑素瘤,皮肤癌,包括雪莉忽略存在的转移的转移。立即,她开始化疗并匆匆重新编程她的婚礼。

不幸的是,如果在未来两年内收到的化疗和放射疗法的两次会议放缓肿瘤的传播,他们并没有阻止它。 Shirley耗尽了选择。我告诉他关于一个新的研究来测试一种新药,旨在刺激患者免疫系统对抗癌症。这是一个随机试验,这意味着所有参与者都不会收到新药,称为 MDX-010 当时,雪莉同意参加。经过四种治疗后,根据一系列新的Codensityry分析,任何一丝黑素瘤都消失了。迄今为止,雪莉处于完全缓解;她有两个健康的孩子,并根据他自己的话说,“发现了一个正常的生活”。

对于我的部分,雪莉的转型验证了希望通过引导免疫系统对抗肿瘤细胞,有一天的强大癌症治疗。 2013年乐观地获得了医学界,当这种治疗和其他免疫治疗导致白血病和肾癌和肺部的先进阶段的患者类似的成功。虽然免疫疗法绝不是灵丹妙药,但最近的突破应该有助于我们在未来几十年中进一步增长,而不是在后者期间的晚期癌症阶段。

免疫系统可以阻止癌症的想法并不是新的。第一次尝试利用肿瘤的主持人抗辩日期回归超过一百年,当时纽约癌症医院的外科医生威廉科利(今天纪念斯隆肯特癌中心),试图使用细菌。通过热量灭活。注意到,在癌症的外科治疗后发育感染的一些患者似乎仍然超过那些没有生病的人,Coley已经假设了调动对感染负责的官员动员的内在抗措可能破坏肿瘤。

从那时起,生物学家已经在构成这种保护系统以及调节它的化学介质和分子开关上学到了很多。特别是,他们理解免疫系统如何快速动员以检测潜在的危险传染病,如细菌或病毒。此外,它们鉴定了正常情况下的调节机制,以限制免疫系统,以限制其反应,以免过于损伤通过的健康组织。总体而言,他们获得了对系统如何对癌症作出反应的详细了解,后者破坏了。

几条防御线

对病原体的第一行防御是针对细菌和病毒的非特异性反应,由名为中性粒细胞和单核细胞的白细胞协调。这些细胞称为先天免疫,识别在分子水平,对所有细菌和病毒共同的某些解剖学基序,例如它们的外壁或分子的结构特性的元素脱氧核糖核酸 ou d'RNA. 它将它们与其他组织区分开来。虽然这些白细胞不靶向特定物种或蛋白质,但他们设法摧毁许多微生物入侵者。在这样做时,它们产生分子片段,名为抗原,其其他主角的免疫系统被视为外国人。

这些抗原激活负责第二防御线的细胞 - 免疫系统表示适应性。触发的响应,比第一个响应更多,创造,如果它赢得了,那么在新攻击期间将促进消除后者的微生物入侵者的记忆。两种不同类型的白细胞 - T和B淋巴细胞 - 是这种适应性反应的核心。

存在几种T淋巴细胞,但它们都来自胸腺中的一个小器官,位于心脏之下的一个小器官,位于胸部的中心。同时,B细胞衍生自骨髓,并在其表面上产生抗体。与T细胞表面表面上的一些蛋白质一样,抗体是适合于特定抗原的分子,从而允许免疫系统靶向并破坏其表面上具有这些抗原的感染的细菌和细胞。当免疫系统最佳地工作时,其先天和获得的分支配合识别危险病原体并消除它们。此外,一种类别的T细胞保持初始威胁的长期分子记忆,从而更快地中和复发。

癌症当然不是感染。当体内的细胞经历遗传或其他变化时,它们出现。然而,免疫系统应该能够识别癌细胞,因为它们具有异常的分子片段,因此应该感应为外国人。然而,由于各种原因,免疫系统不能打击肿瘤。多年来,医学促进反应的努力提供了混合结果。最近,更有前途的方法,探索不同的轨道。已经意识到,有时候,癌症肿瘤侵袭了免疫系统的开关 - 调节活性的机制 - 以及这样做,妨碍抗肿瘤免疫应答。新方法正试图举起这些制动器。

拯救雪莉生活的实验治疗是这一新模型的一部分。它来自于对命名蛋白质的研究 CTLA-4 存在于许多类型的T细胞中,但仅在某些T细胞识别出目标并接收到授权信号后激活 通过 其他分子。一旦激活,蛋白质 CTLA-4 许多其他人作为一系列分子制动器和控制点运作,避免免疫系统正在赛车并变得过于破坏性。

我们通过在动物中移除它们来了解对这种控制装置的需求。遗传修饰的小鼠以避免表达蛋白质 CTLA-4 在三到四周的时候死亡:没有任何制动器来阻止免疫应答的升级,活化的T细胞在所有健康器官中浸润并摧毁它们。该发现于1995年发布,表明,永久性不存在该分子导致毁灭性的自我免疫反应。

同年,詹姆斯·艾莉森然后在加州大学在伯克利工作,发出了假设,如果我们暂时抬起刹车 CTLA-4免疫系统将能够对癌细胞产生更强的攻击,这将导致肿瘤回归。詹姆斯·艾莉森和他的同事通过注射旨在阻塞活动的合成抗体来测试鼠标中的这一假设 CTLA-4.

事实上,灭绝了 CTLA-4 激发了几种类型肿瘤的回归 - 包括结肠癌和肉瘤癌 - 已接种到实验室小鼠。在其他实验中,Melanomas有很大衰退:这次,James Allison及其同事用阻断抗体治疗小鼠 CTLA-4 和一个实验疫苗,旨在引发针对这种癌症的特异性免疫应答(在这种情况下,由改性黑素瘤细胞组成的疫苗,使它们产生细胞因子,刺激免疫系统的分子)。

下一步是在人类中测试这种方法。凭借生物制药公司Medarex的合作,该公司开发了一种人类版的阻断抗体 CTLA-4 (首先命名 MDX-010 现在被称为IPILIMIMAB),詹姆斯·艾莉森开始对具有非常高级阶段的患者临床试验,这些阶段不符合其他治疗。 2009年,布里斯托尔 - 迈尔斯Squibb购买了Medarex并继续开发她在2011年获得批准的药物。

有时误导结果

从第一次试验和整个实验中,几名患者的肿瘤大大降低。然而,此前,初步测试提供了好奇的结果。研究人员了解到,在免疫疗法方面,估计抗癌治疗成功的平常手段有时会误导。

通常,肿瘤科医师如果患者对抗癌治疗效果很好地了解足够的信息。使用不同的成像技术(计算机断层扫描,正极发射断层扫描,磁共振成像)用于在治疗开始前测量肿瘤大小,然后大约六周后。如果减少,治疗仍在继续。否则,我们考虑另一种方法或治疗停止。

在免疫疗法的情况下采取这种类型的决定并不像简单。首先,有必要将免疫系统留下激活的时间。因此,一般来说,它再次在治疗开始后只测量肿瘤的大小。但即使在与常规治疗方面的额外六周的治疗和观察,也是封闭经验的结果 CTLA-4 留下了令人困惑的研究人员。考试清楚地表明了一些患者的改善,而在其他患者中,预先存在的肿瘤甚至出现了新的肿瘤。然而,一些患有更大的肿瘤的患者感觉更好。

现在,随着衰退,我们看到免疫治疗后解释肿瘤放大的两种方法:治疗不起作用或大量的T淋巴细胞和免疫系统的其他细胞已入侵肿瘤。换句话说,典型的肿瘤可以矛盾,意味着治疗工程;你必须等待一点时间来观察肿瘤的回归。作为在免疫疗法期间难以评估的进展,测试IPILIMIMAB的研究人员现在使用患者的存活率(其寿命)的测量作为其分析中的主要标准。

最新临床试验的结果表明,在20%以上的转移性黑素瘤患者中并用IPILIMIMAB治疗,这些疾病是长期控制的:它们仍然在治疗开始后三年多的时间。这是一个重要的数据,因为在诸如IpiLimumab等新药的发展之前,转移性黑素瘤的平均寿命为7至8个月。事实上,像雪莉这样的第一个受益者,在治疗后五年以上才能活跃。

同时,研究进展了免疫系统的另一个制动器,一个名为蛋白质 PD-1 在许多T淋巴细胞的表面上点缀。当与某些其他分子相关时,蛋白质 PD-1 进行携带它以自毁的细胞 - 正常过程,如蛋白质的情况 CTLA-4,有助于中断持续的免疫应答。然而,一些癌细胞制定了一种转移蛋白质的功能的防御 PD-1 :它们的表面分子欺骗蛋白质 PD-1 T淋巴细胞,从而引发了他们的自我毁灭。结果,每个T淋巴细胞攻击肿瘤接收信号以进行自杀。它是使免疫系统无效的许多肿瘤机制之一。

如今,六家公司 - Bristol-Myers Squibb,Curetech,EMD Serono,Genentech,Merck和Medimmune - 已经开发出抗体,防止不同的肿瘤使用曲目 PD-1 为了诱导T淋巴细胞自杀。在最近的测试中,这些分子授予超过30%的晚期黑色素瘤的患者,长期缓解,有时几年。来自纪念Sloan Kettering和许多其他中心的合作者的若干同事使用了这些阻塞剂 PD-1 在某种类型的肺癌患者中。超过20%的参与者获得了可持续的回归。

对几种癌症有效

2012年宣布,肺癌结果标志着免疫疗法的营业额。持怀疑态度的医生,他们只看到了某些特定肿瘤等法兰癌和肾癌等策略,对免疫治疗特别敏感,不能再拒绝这种方法。如今,它对于更广泛的癌症是有效的,并且应该很快成为多种疾病的经典治疗的一部分,以及化疗和放射治疗。

当然,与大多数抗癌治疗一样,这两种形式的免疫疗法会导致副作用。反对-CTLA-4例如,当免疫细胞释放过量的炎症化学介质时,有时会产生对皮肤和大肠的炎症反应。用免疫抑制类固醇如泼尼松治疗皮肤爆发和腹泻和腹泻。

同样,接受阻塞治疗的患者 PD-1 受到炎症的影响 - 尤其是肾脏,肺和肝脏 - 但它们的频率较小,而不是抗反应CTLA-4。幸运的是,使用抗炎药物不会影响这些治疗对肿瘤的有效性。

炎症会导致更严重的问题。研究人员长期以来担心免疫系统激发器级联导致自身免疫反应,其中免疫系统总是在没有停止的情况下应对更正常的组织。然而,与自身免疫性疾病的症状相反,这些炎症副作用似乎是暂时的,一旦加工,再也没有再出现。

结合几种免疫治疗

目前占据美国的问题涉及使用抗体组合 PD-1 et CTLA-4。 这两种类型的抗体刺激免疫应答对抗肿瘤 通过 不同的渠道,令人疑问他们的组合是否可以提供安全有效的治疗方法是合法的。 2007年,在显影结肠癌和黑素瘤的实验动物的实验表明,这两种治疗的关联比一个效果更有效。此外,2010年,在耶鲁大学马里奥斯诺罗合作,在53例转移性黑素瘤患者中致一小型研究,这是对IPILIMIMAB和Nivolumab的联合使用的安全性。,阻断蛋白质 PD-1.

我们在2013年在医疗会上发表的结果令人印象深刻。超过50%的患者治疗我们认为是这些抗体的最佳剂量,肿瘤的初始尺寸的一半以上。这些治疗反应与单独的每种试剂一起获得的响应差异。副作用也更常见,并且还可与皮质类固醇控制。

这些只是在少数患者上获得的初步结果,他们需要进行更大的规模,但目前我们目前正在进行广泛研究Ipilimumab和Nivolumab在900多名患者中的障碍组合。具有黑素瘤。 2015年出版的这项广泛研究的初步结果证实了与单一药物治疗合并治疗的有效性。这些第一次结果导致美国和欧洲组合的批准,但我们仍然期望关于该研究患者的长期存活数据。

其他研究人员正在研究这种联合免疫疗法,用于治疗肺,肾,胃,乳房,上部气质抗震途径和胰腺。这种策略与直接攻击肿瘤的协会 - 通过化疗或放射治疗 - 如果癌细胞死于触发先天免疫应答的方式,也可以提高其有效性。将创建一个完美的治疗性“风暴”以杀死癌细胞并通过免疫系统提高碎片识别。这种组合还应允许T淋巴细胞来锻造遇到的癌细胞的记忆,并在未来,在停止治疗后,在可能肿瘤的外观中保持对可能的肿瘤的外观增加。无论这种类型的免疫疗法是否可以或应与其他显影 - 如癌症疫苗相结合,仍有待观察 - 以获得更好的结果。现在可以实现长期的解除,甚至愈合,以获得可能的结果。

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