免疫学

轮状病毒疫苗

轮状病毒是严重婴儿腹泻的主要原因,甚至致命。经过30年的研究,两名疫苗可能很快就会打败它。

Roger Glass 用于科学N°344
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我们知道非洲的埃博拉病毒和严重的急性呼吸综合征病毒( SARS) 在亚洲是凶手病毒。然而,轮状病毒已经携带更多的生命。这种病毒感染了幼儿。它会导致呕吐和腹泻,如果它严重,那么孩子脱水,导致休克状态,有时会死亡。每年,轮状病病毒在全球范围内杀死了610,000名儿童,其中占五岁以下儿童死亡的约5% (请参阅第52页的框)。在法国,将有300,000年急性胃肠炎剧集,包括160,000坟墓。大约18,000名儿童将住院,十几个将死于轮状病毒感染。

但是,在2006年1月,生物学家在第一次确定病原体后30年,两种新的轮状病患者疫苗在大型临床试验中有效。这些疫苗的发展复杂化。今天,世界卫生组织( WHO )和全球疫苗和免疫联盟( 加沙 为了 全球疫苗和免疫联盟)考虑轮状病毒疫苗作为优先级。

1973年,Ruth Bishop是澳大利亚墨尔本医院胃肠疾病的微生物学家,鉴定了人类的轮状病病毒。那时,忽略了婴儿腹泻的原因。这种疾病普遍且经常严重,但很少鉴定病原体。然后,R.主题的团队在胃肠炎急性期的十二指肠或儿童中小肠的电子显微镜上观察到的电子显微镜:一个轮形病毒(因此名称“轮状病毒”)感染肠粘膜的上皮细胞 (见图2).

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1979年,当我们在孟加拉国留在国际腹泻病研究中心工作时,我和我的妻子和遇见了“轮状病毒。在这个国家,腹泻是死亡的主要原因。每年,Dacca医院欢迎这么多患者如此多型流感,其中一些人无法入院。我们惊讶地注意到许多孩子没有被霍乱,沙门氏菌或者污染 大肠杆菌但是由轮状病毒。使用简单的测试,我们展示了轮状病毒在腹泻的五个中的25%至40%的儿童录取中负责。

不同的研究具有类似的结果。更重要的是,他们不仅表明轮状病毒是普遍的,而且还表明它是最贫穷国家的主要死因之一。 1985年,美国医学院在迫切需要疫苗的疾病列表的顶部划分RotaVirus。

1986年,当我回到美国疾病控制中心时( CDC ),RotaVirus感染的频率和分布未知。这种疾病很少被诊断出来,并没有关于国际疾病分类的清单。在观察孟加拉国罗出血血清的影响后,我们决定评估美国疾病的程度。如何估计从未引用的疾病的重要性,这不存在于医院的记录中,并没有被认可?我的同事Mei-Shang Ho表明,腹泻占美国5岁以下儿童住院的12%,而且原因未知。更深入的研究表明,RotaVirus将对这些未确诊的病例负责。此外,从这项工作中出现了三个有趣的观点:RotaVirus感染是季节性的,在冬季,从12月到3月的高峰期间出现了季节性;大多数住院儿童都在五岁以下;最后,无论季节,RotaVirus都会导致小的腹泻最严重的腹泻。

今天,流行病学家知道RotaVirus是世界上儿童腹泻的主要原因,几乎每个孩子都感染了五岁以下的孩子。与通过水和污染食品繁殖的细菌不同,主要影响穷人的居民,轮状病毒没有地理边界:这种致病,非常具有传染性,容易和罢工到处都是蔓延。所有孩子都是潜在的目标,但感染的后果不同。健康状况良好不会阻止疾病的传播。

各种分子和临床研究证明了轮状病毒的毒力。不到十个病毒颗粒引发幼儿的疾病 (请参阅第53页的框)。拇指上含有病毒的唾液滴或婴儿的玩具就足够了。在嘴里,病毒正在朝向肠道的上皮细胞移动,在其迅速增加:在24小时内,十个病毒颗粒变成数百万。他们泛滥的蛋白质和毒素的肠细胞并杀死它们。然后将DESQUEST上皮和液体流动流入腹泻腹泻。如果没有治疗脱水,孩子的损失高达10%的重量,并且在不到两天的时间内发生冲击状态。

幸运的是,孩子们幸存他们的第一次感染没有后遗症,通常不会再感染。它们发展自然免疫力,即他们的防御系统迅速识别轮状病毒并防止在新的入侵期间复制。由于许多孩子在第一次感染过程中严重恶化,染色疫苗是拯救生命的最佳解决方案。

疫苗是针对传染病的有效治疗性武器。它们构成了活病或死亡病原体或其关键蛋白,因此他们通过使它相信攻击来欺骗免疫系统。在反应中,免疫系统产生针对疫苗(无害)的抗体,因为它将抵抗病毒本身。因此,在随后因疾病的药剂侵袭的情况下,引发免疫系统并准备抗体以抑制侵袭。

20年前,制药公司对开发RotaVirus疫苗有兴趣。由于全球潜在市场,其发展的高成本似乎是合理的。此外,即使在远程位置,它的分布也很容易,即使是儿童的通用疫苗接种计划也是如此 WHO 和 de l' 联合国儿童基金会 ,已经提供了大约80%的世界儿童的疫苗。已经设想了对RotaVirus疫苗的发展的不同方法 - 使用人或动物菌株,活或杀死的病毒,整个或碎片化病毒。然而,生物学家遵循了Albert Sabin的实施例,它设计了对脊髓灰质炎的口腔疫苗。 Sabin认为减弱活病毒,它重复一点,没有触发疾病,比在自然感染期间获得的病毒杀死的病毒更好地模仿。此外,在轮状病毒的情况下,口腔疫苗会引发胃肠系统中的免疫应答,在那里它将最有用。结果,生物学家专注于减毒和口服施用的活圈菌株。

1983年,第一个轮状病毒疫苗从实验室中出来。弗朗西斯安德烈拉斯实验室 Smithkline- rit. 在比利时的rixensart(今天 Glaxosmithkline生物学)芬兰坦佩雷大学的儿科医生Timo Vesikari编写并测试了源自RotaVirus的牛菌株的疫苗;这种应变乘以培养并在人类中自然衰减。在芬兰进行的第一个临床试验是成功:疫苗减少了88%的疫苗接种儿童患有严重轮状病毒感染的可能性。口腔疫苗充分利用免疫。此外,这种疫苗并没有屈服于副作用。 Smithkline- rit. 然后在其他国家推出临床试验,并在20世纪80年代后期,我们认为我们可以在轮状病毒患病引起的死亡结束。但是,在非洲和秘鲁进行的测试结果证明了矛盾和令人失望,而不知道为什么;卫生情况不佳,未经处理的感染,营养不良和寄生虫会破坏孩子对疫苗的免疫反应。制药公司决定阻止其对阵轮状病毒的计划。

美国健康研究所的生物学家( NIH 为了 国立卫生研究院)费城Wistar学院假设这种疫苗的牛菌株过于减弱以复制并引发有效的免疫应答。然后他们寻找新的配方。例如,Albert Kapikian来自 NIH 鉴定了猕猴的RotaVirus的菌株,来自Wistar Institute的Fred Clark和Stanley Plotkin,发现了另一种能够复制的牛菌株。菌株是为临床试验制备的,但结果再次令人失望。

同时,轮状病毒的分子结构是裸露的。在段中,轮状病毒具有车轮的形状,但实际上是由三层组成的球体,其包含由11个段组成的病毒的基因组 RNA. 双股 (见图1) ;每个段代码单个蛋白质,除了在代码中的一个蛋白质。由此获得的12种蛋白质具有两种:有些具有结构作用(它们形成病毒),其他物质没有(它们在病毒感染的细胞中制造)。结构病毒蛋白或 VP. 编号为1到7( VP. 1, VP. 2等)和非结构蛋白或 NSP. 从1到5.后者参与病毒的复制并破坏受感染的细胞。

特别研究了对病毒的船体,对免疫反应引发至关重要。蛋白质 VP. 7形状块状表面和 VP. 4形式的“轮子”外的小子。病毒中最丰富的蛋白质, VP. 6,支持 VP. 并且还刺激免疫力。非结构蛋白 NSP. 4是触发腹泻的毒素。存在这些蛋白质的各种品种,并且病毒的每种菌株携带特定的组合。当两种病毒菌株感染相同的细胞时,可以重新排序并形成新的组合并因此重新排序并形成新的病毒的基因。因此,所谓的“重新排序”病毒永久性出现,但很少有人会生存。在其蛋白质组合的基础上鉴定了迄今为止迄今确定的42个单独的轮状病毒菌素 VP. 7 et VP. 4,只有4或五个负责世界90%的感染。

利用Rotavirus的自然能力来重新排序其基因,A. Kapikian和他的同事 NIH Harry Greenberg创建了重新排序病毒,具有疫苗的特点,不会触发疾病。他们首先将十种基因组合来自猿猴轮状病毒,衰减病毒,其中包含编码表面蛋白的基因之一, VP. 7,人类菌株。因此,它们制作了三种病毒,每种病毒具有不同的人类版本的蛋白质 VP. 7,以及第四种蛋白质的病毒 VP. 7存在于猿猴和人类菌群中。然后它们混合了四种病毒以产生四价疫苗:应该提供针对人类中最常见的四种腐败菌株的保护。

1991年,美国医学署( FDA. 为了 食品和药物管理局)已授予制药公司 Wyeth Ayst. (变得 怀血药品)授权制造和测试这种疫苗,命名 旋转。五年来,公司在美国推出,芬兰和委内瑞拉的大型临床试验验证了安全的安全 旋转 及其引发可持续效率免疫反应的能力。 1998年, 旋转 已获得批准 FDA. ,并推荐 CDC 由美国儿科学院进行系统疫苗,为所有美国儿童进行系统疫苗。在九个月内,超过60万儿童获得120万剂 旋转.

该疫苗仍然存在于发展中国家的营养不良的儿童,其中对脊髓灰质炎和霍乱的口腔疫苗比其他地方的效果较小。当然,对于大多数贫穷国家而言,疫苗剂量的价格很高,但是有一个争夺轮状病毒的工具。那是灾难。 1999年,几个婴儿在疫苗接种的两周内发育了严重的并发症:部分肠道被侵犯和阻碍。孩子患有很多痛苦,并且肠道内没有肠道内肠道,肠道,空气吹风或手术才能迅速治疗。有时肠道和婴儿死亡。这 CDC ,谁监督了经验 旋转,立即中断了疫苗接种程序。

最初,这是 CDC 相信2,500名疫苗接种的孩子冒着这种入侵,这是不可接受的。随后的研究已经将概率降低了11,000个,有些已经表明,长达三个月,婴儿的风险少于老年。仅通过仅向新生儿进行疫苗,肠道侵入性的可能性增加到了一台30,000人。在美国的风险是可接受的,儿童经常住院,但很少死于轮状病毒感染?那个发展中国家呢?轮状病病毒杀死了200岁的孩子?我们是否有一个疫苗,每年会挽救五百万的生命?在国际组织与发展中国家领导人之间进行了许多讨论后,得出结论是,不可能分发其并发症风险被证明的疫苗,歼灭发布15岁并花费数亿欧元的疫苗。你必须找到别的东西。

为什么自然收缩RotaVirus的孩子不会比其他孩子更具肠道寄生虫?为什么疫苗接种会增加这种风险?问题可能是由于用于疫苗的恒河病毒,但其他热闹的轮状病毒口腔疫苗不应呈现这种风险。两位药物实验室再次靠在轮状病毒上。 glaxosmithkline. 创造了衍生自单个减毒的人菌株的疫苗。用轮状病毒的自然感染无关,内部疫苗不应产生这种副作用。此外,该疫苗仅用于婴儿6至13周,进一步降低风险。同时地, 默克 开发了由来自牛和人菌株的五种重新排列的腐败毒素组成的五价疫苗。牛菌株重复少,引起很少发烧。在临床试验期间只接种超过12周的婴儿才接种疫苗并遵循。

一个新的轨道

然后两家公司要求授权临床试验 FDA. 谁,避免遇到的困难 旋转,声称测试充分扩展以检测与疫苗相关的任何风险,甚至弱。每个测试波尔塔在70,000名婴儿上:这是有史以来最重要,最昂贵的疫苗试验。在2006年初, 默克 glaxosmithkline. 完成了他们的临床试验:他们的疫苗可以保护85%以98%的儿童免受急性腹泻,并显着减少胃肠炎住院。此外,接种疫苗的儿童不会产生比未接种催乳儿的儿童更具肠道寄生虫。

疫苗 glaxosmithkline. , 这 rotarix. ,首先在拉丁美洲进行了测试。自2004年以来,超过30个国家已授权销售; 2005年12月14日,欧洲医药机构给了绿灯。这 rotarix. 将于2006年5月底的法国提供。另一方面, 默克 首先针对美国市场。这 FDA. 批准了他的疫苗, rotateq. 2006年2月3日。欧洲应该很快遵循脚步声: rotateq. 将被销售 Sanofi-牧师 MSD .

在发展中国家,疫苗制造商也对RotaVirus感兴趣。与其制备需要精心制备生物技术技术的疫苗不同,轮状病毒疫苗是通过常规细胞培养物的方法制备的。因此,其制造在小公司的范围内。今天,印度,中国,印度尼西亚和巴西的十多家制造商准备口腔疫苗对抗轮状病毒;中国公司已获得销售其产品的许可。

借助这两个疫苗,据认为是RotaVirus很快就会放手,但障碍仍然存在。许多发展中国家从未听说过RotaVirus,并且既不理解其致命后果也不需要疫苗。此外,必须验证,这两个口腔疫苗在贫困地区是安全和有效的。临床试验 rotateq. 应在2006年底在非洲或亚洲推出。虽然这些疫苗的发展造成了数亿欧元的成本,但如果您想接种每年全球出生的13500万儿童,他们不应该过于昂贵。

在十年内,我们希望疫苗接种将消除RotaVirus,这是贫穷国家儿童腹泻和儿童死亡的主要球员。轮状病毒很快应该加入负责脊髓灰质炎,小斑和白喉的微生物,通过疫苗击败。

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