免疫学

共享细胞:微嵌合体

我们的身体可以忍受少量外来细胞。目睹某种非遗传性遗传的人似乎在某些自身免疫性疾病中起作用。

李·尼尔森 用于科学N 388
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在过去的十年左右的时间里,大量研究表明,除了受成卵的卵母细胞外,我们每个人还携带着成千上万亿个细胞以及少量的外来细胞。这种现象称为微嵌合体,嵌合体是同一生物中遗传上不同的细胞的混合物。这是与遗传遗传不同的遗传形式。

输血和组织移植当然是外来细胞转移的原因,但是我们的研究对象微嵌合体是妊娠的结果。当孕妇怀孕时,胎盘将细胞从母亲传递到胎儿,反之亦然,从胎儿传递到母体血液。实际上,胎盘是胎儿生长所必需的丰富的灌溉组织,它不是严格且不可逾越的障碍,而是选择性的屏障,特别是允许胎儿所需的营养物质通过的屏障。

迁移细胞可以在新宿主的血液和组织中持续很长时间,有时甚至数十年。具有我们最近发现的生理后果。研究表明,微嵌合体不仅有助于自身免疫疾病,例如新生儿狼疮和硬皮病,而且还可以保护某些组织或参与受损组织的重建。我们将首先解释如何发现这种遗传,然后再介绍两种微嵌合体的含义,即胎儿(母亲)和母亲(胎儿)。医学知识。

长期生存

微嵌合体的发现可以追溯到1893年。德国病理学家克里斯蒂安·格奥尔格·施莫尔(Christian Georg Schmorl)观察到一名孕妇在怀孕期间因高血压死亡的肺部转移了胎儿细胞。但是,直到1979年,斯坦福大学的研究人员Leonard Herzenberg和他的同事才证明,在预期孕妇的血液中存在胎儿细胞,在这种情况下,该细胞带有Y染色体。男孩们

令他们惊讶的是,几年后生物学家发现健康个体中能存活少量的外来细胞。在那之前,他们认为母体细胞只能持续存在严重免疫缺陷的儿童中,从而阻止他们排斥外来细胞。正常的免疫系统必须摧毁儿童中所有剩余的母体细胞。相反,分娩后必须通过母体免疫系统清除胎儿细胞。

1996年,波士顿哈佛医学院和塔夫茨大学的戴安娜·比安奇(Diana Bianchi)及其同事发现了这个概念后,这一观念发生了变化。脱氧核糖核酸 怀孕男孩的血液中有男性气质,但怀有以前生过男孩的女孩的女性也有男性气质。他们还在未怀孕的妇女中检测到这种病毒,其中一名27年前有一个男孩。有证据表明胎儿细胞可以在母体血液中持续很长时间。三年后,我在西雅图华盛顿大学的研究小组在9至46岁的人的血液中发现了母体细胞,其免疫系统完全正常。

一把双刃剑

具有免疫系统功能的人的血液中,另一个人的细胞如何生存数年?大多数电池的使用寿命有限,从几小时到几年不等。唯一的例外:干细胞可以无限分裂并在体内产生所有类型的细胞。然后生物学家推测微嵌合细胞是干细胞或衍生自它们的细胞。实验随后证实了这一假设。因此,我们可以将这些细胞设想为散布在宿主生物体中的种子,一旦它们“生根”,它们就会在那里存在。

母亲的孩子中存在细胞,或母亲的微嵌合体可能是一把双刃剑。它在某些情况下是有害的,在其他情况下是有用的。

不利的一面是,母体细胞可导致自身免疫疾病:儿童或成年儿童的免疫系统会逆转其某些组织。因此,母体细胞参与了青少年皮肌炎,这是一种主要影响皮肤和肌肉的自身免疫疾病。 2004年,明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的安·里德(Ann Reed)和她的同事们证明,从患者血液中分离出来的母体免疫细胞对自己的一些细胞产生了反应:他们的某些组织受到了免疫细胞的攻击。他们住的幼儿园。

新生儿狼疮

产妇的微嵌合体也似乎以不同的方式参与了新生儿狼疮。该综合征部分归因于某些抗体的破坏性活性,这些抗体从母体血流传递到胎儿血流。这些抗体使新生儿易患发炎性疾病,其中最严重的是心脏发炎,可导致心脏骤停。

但是,如果导致这种疾病的抗体存在于母亲的血液中,则它们和孩子一样通常都是健康的。因此,我们认为抗体不是导致新生儿狼疮的唯一原因。在我们团队中的安妮·史蒂文斯(Ann Stevens)检查了患有心力衰竭并因心力衰竭而死亡的男孩的心脏组织。 2003年,她发现它仍然包含女性细胞,大概是母亲的细胞,而死于其他原因的婴儿的心脏组织仅占25%的时间。超过80%的外来细胞不是典型的血细胞标志物,而是心肌中的蛋白质。

这些观察结果表明,特定于新生儿狼疮的心脏骤停是由植入并分化在胎儿心脏中的母源性心肌细胞发作引起的。这证实了从母体转移到胎儿的细胞是干细胞还是来源于干细胞。其他工作还表明,当宿主生物体的免疫系统攻击的不是天然组织,而是怀孕期间获得的并分化为这些组织的细胞时,就会发展某些自身免疫性疾病。

但是,在某些情况下,外源细胞的分化和整合不会触发免疫攻击:相反,整合后的细胞有时会参与受损器官的修复。

1型糖尿病就是这种情况,2002年,我们开始研究微嵌合体在这种自身免疫性疾病中的作用。它的特点是破坏称为β的胰腺细胞,后者会产生胰岛素,胰岛素是调节血液中葡萄糖浓度的主要激素。我们假设孕妇干细胞在怀孕期间在胎儿胰腺中整合,在那里分化为β细胞,并且在出生后成为婴儿免疫系统的目标,将它们检测为异物。

但是,我们只有一半的权利。实际上,与非患病兄弟姐妹或无血缘关系的健康个体相比,我们在糖尿病儿童的血液中检测到母体细胞的频率更高,数量更多。同样,发现已故糖尿病患者的胰腺含有母体胰岛素产生细胞。但是一个惊喜正等待着我们:2007年,我们在没有糖尿病的人的胰腺中发现了产妇胰岛素产生细胞。另外,在糖尿病患者中,母体细胞未发生任何明显的排斥反应。

因此,似乎在糖尿病患者的胰腺中,母体干细胞可以很好地分化为产生胰岛素的细胞,但是,它们远不参与糖尿病的自身免疫反应特性,而是有助于再生患病器官。这一发现表明,母亲微嵌合体可以用于治疗目的。为了恢复受损组织,这将需要诱导母源细胞向β细胞的增殖和分化。

胎儿微嵌合体

就像母亲的微嵌合体一样,胎儿的微嵌合体,即分娩后母亲体内胎儿细胞的存在,是一种两面性的贾努斯。在1996年,我提出了一系列医学观察,这使我对涉及自身免疫性疾病的机制的经典观念提出了质疑。首先,妇女在怀孕后和可能涉及月经周期荷尔蒙波动的时期通常比男性受到的影响更大,通常在40至70岁之间。

另外,在器官或组织移植期间,供体必须与受体在遗传上相容:主要组织相容性复合体或系统的某些分子 哈拉存在于细胞表面的,必须相似或相同,否则受体的免疫系统会拒绝移植并破坏移植。但是,如果不能完全兼容的供体细胞能够存活,则移植会引发“移植物抗宿主病”:移植器官中存在的免疫细胞会攻击受体的组织。导致皮肤变硬并损害肠和肺。这些症状与硬皮病的症状非常相似,硬皮病被认为是一种自身免疫性疾病,主要影响女性。基于这些论点,我们假设胎儿​​细胞在母亲体内存活,并且是某些自身免疫性疾病过程的一部分。

在2000年代初,我们与D. Bianchi小组合作,分析了硬皮病女性的血液和组织,以将其与健康女性进行比较。这项研究证实,迁移到母体血液中的胎儿细胞与硬皮病有关。患者的血液中胎儿细胞比健康女性更多。此外,我们的团队以及费城托马斯·杰斐逊大学(Thomas Jefferson University)的塞尔吉奥·希门尼斯(Sergio Jimenez)的团队,已检测到皮肤和受该疾病破坏的各种组织中的胎儿微嵌合体。

我们做了另一个有趣的发现。通常,胎儿从父亲那里继承了一半的基因,所以一半的分子 哈拉 与他母亲的不同。但是,在患有硬皮病的女性中, 哈拉 胎儿细胞上存在的所谓的2类分子更像分子 哈拉 母体细胞比遗传学所预测的要多。

我们相信胎儿细胞的分子 哈拉 与母亲不同的是,母亲的免疫系统很快将其消除。相反,表达分子的胎儿细胞 哈拉 与母亲相似,通过了第一道免疫防御系统并穿过了胎盘。据信硬皮病部分是这种从母体免疫监测中逃脱的结果。

确定机制

然后,各种机制促进该疾病的发作。例如,如果某些因素提醒免疫系统入侵者的存在,尽管由于分子的存在,它们“变相”了 哈拉,任何尝试将其移除都会对母亲的组织造成间接损害。另一个假设:胎儿细胞可能被分子修饰 哈拉 产妇破坏了对产妇免疫力的复杂调节。无论如何,都没有解释为什么在怀孕期间母亲的免疫细胞与之共存的胎儿细胞突然被视为不受欢迎的陌生人。

正如我们已经指出的,胎儿微嵌合体也可能对拥有胎儿细胞的女性产生有益的影响。从理论上讲,至少。例如,胎儿免疫细胞可能会增强对母亲免疫系统难以消除的病原体的反应。它们还可以帮助修复一些受损的组织。

对于类风湿性关节炎,其特征是慢性慢性关节疼痛性炎症,这种情况有一些间接证据。 70年前,1950年获得诺贝尔医学奖的美国菲利普·亨克(Philip Hench)指出,类风湿关节炎通常在怀孕期间会有所改善,有时会完全消失,但在分娩后的几个月内会再次出现。首先,已经提到某些激素的有益作用,特别是皮质醇,其浓度在怀孕期间会增加。但是,患病妇女的状况却与血液中激素的浓度无关。

由于怀孕本身对免疫系统构成了挑战-毕竟,孩子在遗传上是半外来的-我们寻求针对怀孕期间疾病暂时缓解的免疫学解释。我们在1993年发现,当分子 哈拉 2类胎儿与母亲的胎儿有很大不同。分子的分歧 哈拉 因此,母亲和孩子可以以一种或另一种方式解释怀孕期间症状的减轻。

随后,我们发现孕妇血液中的胎儿细胞越多,怀孕期间症状减轻的程度就越多。相反,较低的微嵌合现象与分娩后的多关节炎发作有关。胎儿微嵌合体或分子差异更大的原因还有待了解 哈拉 可以改善孕妇的类风湿关节炎。

迄今为止,除母体血液外,生物学家还发现了患有各种疾病的母亲的器官(如甲状腺,小肠,结肠和肝脏)中的胎儿细胞。它们中的一些显示出它们嵌套的组织的特征。在孕妇血液中循环的免疫细胞中也发现了胎儿细胞。这些胎儿细胞是有益的还是有害的,可能因人或环境而异。

重新定义自我?

总结一下。微嵌合体可以多种方式影响人体。转移的免疫细胞可以攻击组织,例如在青少年皮肌炎中。被宿主生物“采纳”(即分化)的细胞可以引发免疫攻击;它可能与硬皮病和新生儿狼疮有关。具有相反作用的另一种可能性是:异种细胞迁移到受损的组织,并帮助它们再生和恢复其功能,就像1型糖尿病一样。

这三种情况产生了仍然是理论上的治疗方法。消除或抑制侵袭性微嵌合细胞可能是有益的。如果它们是宿主免疫系统的靶标,诱导宿主耐受它们将阻止可能的自身免疫反应。在受损组织具有再生作用的情况下,它们的刺激将减弱组织的破坏。

此外,微嵌合体有助于重新定义生物学身份,即“自我”。每个人,无论男人或女人,是否生育了孩子,都携带着母亲的牢房。在这种情况下,随着免疫系统的发展,微嵌合体得以建立。当免疫系统已经成熟时,就会出现胎儿微嵌合体。此外,如此创造的自我可能被证明是复杂的:在女性中,几代人的细胞来自一个或多个孩子,母亲,甚至可能来自祖母。 通过 自己的母亲,可以共存。我们不知道这种多重微嵌合体的后果是什么。

2005年,新加坡大学的一个研究小组和D. Bianchi的一个研究小组在2008年发现了小鼠大脑中的胎儿和母体微嵌合体,这引起了另一个问题。胎儿脑中植入的母体细胞会影响大脑发育吗?胎儿微嵌合体症能否用于治疗以大脑某些区域退化为特征的疾病?如果我们的大脑不是专门由我们自己的细胞组成的,那么“我”和心理的定义是什么?

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