遗传的

智能鼠标

通过使小鼠变得更聪明,遗传学家发现了一些学习和记忆的分子机制。

蔡祖恩 科学N°272
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L铁面具里的老鼠, 老老鼠和大海, 第三只老鼠, 小鼠和老鼠... 通过基因操纵使老鼠变得更聪明的公告迅速激发了人们对模仿的想法,在老鼠身上,人类取代了最典型的聪明动物。改变小型哺乳动物的基因以提高其能力是一个有趣的主意。但是,我们在工作中没有想到米奇。我们想了解确保学习和某些类型记忆的大脑机制。

通过制作一只聪明的老鼠,我们证实了1950年代关于学习和记忆的理论,并且我们证明了特定分子在记忆中的核心作用。有了这一发现,我们希望为开发神经系统疾病药物(例如阿尔茨海默氏病)或增加学习和记忆技能的产品铺平道路。减轻赤字,例如与衰老有关的赤字。

记忆的字母

人脑由约1000亿个神经细胞或神经元组成,这些神经细胞或神经元组装在一个网络中,通过该网络,人们的心理和认知技能得以发挥:记忆,智力,情感,人格...机制的第一个理论分子学习和记忆是1949年由加拿大心理学家唐纳德·赫布(Donald Hebb)提出的:当两个神经元的同时动作增强突触时,即通过它们进行交流的点,就会产生记忆。在突触中,突触前神经元的电信息释放称为神经递质的分子,这些分子通过“突触裂隙”扩散到突触后神经元中的受体。神经递质与其受体的结合触发突触后神经元中新的电信号的形成 (见图4).

1973年,蒂莫西·布利斯(Timothy Bliss)和泰耶·洛莫(TerjeLømo)在奥斯陆发现了根据赫布理论的生物系统:称为海马体的大脑区域的突触在人类和动物的记忆中起着至关重要的作用。高频电刺激。突触效率的这种增加(称为长期增强)有时持续数周。然后其他研究小组表明,低频刺激相同的海马回路会永久降低连接强度:这种降低是长期的抑郁。

通过增强和长期抑制来增加或降低突触效率是当今大脑中信息存储和信息擦除的最可能机制。已知增强作用也发生在大脑的其他区域,例如新皮层,即大脑半球外围的灰质,以及杏仁体,杏仁核是位于海马体和大脑前部的结构。干预了感觉的控制。

突触可塑性的分子基础是什么?在1980年代和1990年代,神经生物学家表明,长期的增强作用和抑制作用仅取决于激活 纳米达 (以与这些受体结合的合成化合物N-甲基-D-天冬氨酸命名),位于突触后神经元的膜上(请参见 记忆机制,由Serge Laroche撰写, 科学先锋报,1998年12月)。

这些受体是由四个蛋白质亚基组成的孔,它们控制钙离子进入神经元。它们根据赫布的理论起作用:当它们与神经递质(谷氨酸)结合时会打开,而称为膜去极化的电学改变会到达它们。因此,像分子开关一样,它们检测巧合,即两个事件的关联。

尽管发现了受体的作用 纳米达 在增强或抑郁中,对学习或记忆的分子理解长期以来仍然难以捉摸。在1980年代,爱丁堡大学的理查德·莫里斯(Richard Morris)和他的同事们注意到,老鼠向大脑中注射了受体抑制剂 纳米达 在莫里斯水迷宫测试中表现不佳 (见图2) :此结果与假说学习和记忆依赖于长期增强的假设相符。

老鼠 KO

然后在1996年,我使用基因敲除小鼠技术研究了受体在 纳米达 在学习和记忆中。在基因敲除小鼠中,基因已被灭活或从其所有细胞中缺失:从这些动物的生理和行为观察推论出该基因的功能。

但是,大多数基因敲除小鼠会在出生时或出生后不久死亡,因为缺失的基因对于正常发育至关重要:这是编码血液中受体各种亚基的基因的情况。 纳米达。然后,我开发了一种去除亚基的方法 r1从接收器到 纳米达 在海马的一部分 1 (见图3).

幸运的是,在这个地区 1关于增强作用和长期抑郁的研究最多。另外,已知该区域的脑损伤会导致记忆缺陷:该区域的突触效率变化 这些小鼠中的1只消失。后者具有异常的空间表现形式和不足的空间记忆:它们在水上迷宫中找不到回头路。此外,它们在其他几个存储任务中也有不足之处。

但是,这些观察结果不足以证实以下假设: 纳米达 对记忆至关重要。这是因为阻断受体的药物通常会破坏感觉,运动和行为活动。它们可以作用于受体以外的分子 纳米达,因此基因敲除小鼠的记忆力低下可能是由于其他异常引起的,这些异常是未预料到的并且与抑郁症或增强作用无关。

通过增加受体的功能会获得更令人信服的适应症 纳米达 在老鼠身上?这些动物的学习和记忆能力增强,这表明该受体在 纳米达 是记忆过程的核心要素。

这次我看了其他受体亚基 纳米达 :零件NR2A和NR2B。实际上,众所周知,在鸟类,啮齿动物和灵长类动物等动物中,它们的受体 纳米达 年轻人比成年人保持活跃(即开放)的时间更长。这种差异似乎可以解释幼小的动物更好的学习和记忆能力。

但是,随着个体年龄的增长, 纳米达 NR2A亚基取代含有NR2B亚基的那些。体会 体外 结果表明,NR2B亚基受体的开放时间比NR2A亚基受体更长。

然后,我们将编码NR2B亚基的基因注射到受精的小鼠卵中,该基因连接到脱氧核糖核酸 促进成年大脑中基因的表达;这种复合体与染色体整合在一起,从而获得了该基因的另一个副本 NR2B。在从这些卵中出生的改良小鼠中,它们的受体 纳米达 保持打开状态约230毫秒,几乎是正常小鼠的两倍。此外,成年小鼠海马中的神经元比同年龄的正常小鼠更有效地增强突触连接:它们的连接类似于幼年小鼠的连接。

在每个年龄段,其亚基

这些被称为Doogie的老鼠的学习和记忆能力如何(在电视肥皂剧角色之后)?我们首先测试了对象识别(内存最主要的方面之一):将Doogie小鼠放在一个开放的盒子中,检查两个对象五分钟。几天后,我们替换了其中一项,并将老鼠放回盒子中。修改后的老鼠记得旧物体,只注意新物体。相比之下,正常小鼠在两个对象上花费的时间都很多:旧对象比新对象更不熟悉。在不同时间间隔进行的连续测试表明,Doogie小鼠记忆物体的时间是正常小鼠的四到五倍。 (见图1).

然后,与我的同事唐亚平一起,我们研究了老鼠将轻度电击与其所在的位置或某种声音相关联的能力。几天后,当它们放回原处或受到相同的声音时,Doogie小鼠无法移动(即害怕)的几率要大于正常小鼠。 。这些测试表明Doogie小鼠具有更好的记忆力。

他们也学得更好吗?学习和记忆是同一进步和连续过程的不同阶段,难以区分:没有记忆,学习是不可能的,没有学习就没有记忆。我们使用了一个经典的行为实验,称为恐惧绝种学习,来确定Doogie小鼠的遗传改变对其学习的影响。

然后将先前放置在电底池中的动物放置在相同的空间中几次,而不会触电:平均而言,连续五次转移可使大多数动物忘记隔室与触电之间的联系。 。 Doogie小鼠只需重复两次就可以学会害怕自由。他们还学会了比普通老鼠更快地害怕声音。

最后,在莫里斯的《水迷宫》中,小鼠使用了位于实验室墙上的视觉线索来将沉浸的平台定位在浑浊的水中。这个更复杂的任务需要许多认知技能,例如分析,策略制定,学习和记忆。基因工程小鼠再次击败了正常动物。

我们的结果证实了赫布的理论,并表明 纳米达 是多种形式的学习和记忆的分子开关;他们可能不是唯一的。

包里有情报?

自我们的结果发表以来,公众一直在想:我们是否能够训练更聪明的孩子或可以改善脑功能的药丸?

可能不会。许多生物学家认为,智力是解决问题的能力,除了学习和记忆外,还需要诸如推理,分析和概括所获取信息的技能。大多数动物都会学习,记住,归纳和解决各种类型的问题,例如找到解决方法,预测原因与后果之间的关系,逃避危险。人类还具有多种形式的智力,例如,优秀的数学家,高效的商业领袖或杰出的足球运动员(请参阅 智力形式,作者:霍华德·加德纳(Howard Gardner), 科学先锋报,1998年12月)。

由于学习和记忆涉及解决问题,因此增加学习和记忆可能会提高智力,但其比例取决于手头的任务。例如,能够更好地识别物体并在迷宫中更好地定位自己的动物可能会在自然环境中更容易找到食物,或者更容易逃脱捕食者,但是基因工程不会使他们成为演奏家。 。

轻微的基因操作后在学习和记忆上的差异的观察表明,NR2B亚基可能是抵抗记忆障碍的新药的先导。例如,增加NR2B亚基活性或数量的化合物将改善患有阿尔茨海默氏病或​​其他脑部疾病的老年人的记忆力。

尽管Doogie小鼠中NR2B亚基活性的增加并未导致毒性,癫痫或中风,但药理学家将需要评估这些药物在人体中的副作用。

另一方面,发现受体在 纳米达 问一些基本的生物学问题:为什么NR2B亚基的数量会随着年龄的增长而减少?根据一些生物学家的说法,用NR2A亚基替换NR2B亚基可防止内存过载。对于另一些人来说,记忆能力的下降是由于适应性进化造成的:它将降低老年人(可能以前已经繁殖)与年轻人竞争食物或食物等资源的可能性。为性伴侣。

那些亲人患有阿尔茨海默氏病的人可以证明,记忆对个人的定义远不只是面部或身体特征。因此,要了解学习和记忆的分子机制,那就是接近我们的身份,甚至超越我们的文化和文明。

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