遗传

在基因中的肥胖?

两年前的最后一天前,寻找肥胖的遗传因素已经确定了超过70个基因,其变异易于疾病。

David Meyre.和Philippe Froogula 用于科学N°421
本文保留用于科学用户

肥胖,遗传疾病?这个问题直到小微笑,占据主导地位称为“环境”作为理想的罪魁祸首。今天,我们知道,如果在人口层面,生活方式在目前的肥胖症流行中发挥着主导作用,这是我们的个体敏感性 - 遗传或表观遗传学 - 这决定了我们的加权命运和代谢。这已显示成千上万的双胞胎。因此,对于体重指数的70%的变化(米尺寸的大小为千克的重量比)具有遗传来源,即使基因的影响在那些“实现强烈的身体活动的人中即可或特权健康的饮食。

出现了两个好消息:我们并不是由我们的环境决定变得肥胖,因为我们中的一些人受到他们的遗传遗产(永远不会成为肥胖)的保护;即使我们没有触及遗传彩票的好批次,我们也可以抵抗这些基因和环境悲观。让我们来看看关于肥胖基因的知识状态以及他们教我们关于这种疾病的成因的原因。

由于单一的突变造粒

某种形式的所谓的单一肥胖,有时是极端的,与基因上的单一突变的存在相关联。到目前为止,八个基因 (P. , lepr, mc4r, pomc, pcsk1, bdnf, ntkr2, sim1) 首先,已经在小鼠中鉴定在人类中,然后对这种形式的肥胖作出负责:其中一个基因的突变的人具有很高的肥胖概率。所有这些基因导致在食物和体重摄入的调节中合成中央通道的关键蛋白:通过生产激素,瘦蛋白,脂肪组织(脂肪)引发的饱腹气的路径。

在这些形式的肥胖之中,只有瘦素的先天性缺乏(目前涉及世界各地33名患者)可以“治愈”,至少只要每日注射人重组瘦素被施用。饥饿饥饿消失,青春期发展变得正常。

大约5%的肥胖患者有一个单一的突变基因。这些病例中的大多数是由于基因的突变 4r 这阻止了他的表情;该基因编码了Melanocortin的接收器4,在丘脑中静血仪的溶素期间在下丘脑中释放的神经肽。然而,这些数字根据受试者的地理来源而显着变化。例如,我们已经显示了由基因突变引起的肥胖 4r 希腊罕见,但在巴基斯坦常见。可能还有其他单一形式的肥胖形式来识别。

当同一基因的两份拷贝(母亲的副本,其中一名父亲)发生异常时,单一的肥胖形式是极端的。这些严重案件进行了详细研究,因为它们有助于识别患有肥胖症的新基因;然而,大多数肥胖的人有更适中的肥胖形式,这对于大多数情况下不是单一的,而是多种子间,也就是说与几种突变基因有关。首先在脂肪或肌肉组织中表达的新陈代谢调节剂的调节剂基因中寻求常见肥胖的原因,了解能量不平衡主要与能量消耗相关联。

这种方法已经不需要,直到最近对ω-3脂肪酸受体的研究 GPR. 120。该接收器的激活刺激了胰岛素的产生和饱腹感荷尔蒙的分泌,例如 GLP. -1(胰高血糖素样肽1)。它还发生在脂肪的味道和储存脂肪的新脂肪细胞的味道。小鼠的基因 GPR. 120 在富含脂肪的饮食的情况下,更活跃更不活跃;人类基因的测序揭示了欧洲人口的3%,这是阻断受体的活性的突变,并增加肥胖风险的60%。

五年内确定了超过60个基因

这种方法确定的另一个有趣基因是 CNR. 1,它编码内源性大麻素受体,类似大麻的脂质信使。基因(突变拷贝)的几种常见变体(突变的拷贝)易于肥胖和代谢综合征与肥胖症(症状,例如高血压和高胆固醇水平,或胰岛素抵抗),这提出了内源性大麻素作为调节剂的重要性“糖尿病”(与肥胖有关的糖尿病)的食欲和介体)。最后,对单一的肥胖基因的研究 4r 确定了两种遗传变体,其形成接收器4至黑色导灵的活性,并且相同,保护受试者与这些突变中的一个或另一个(六个人口中)。

如果这种方法具有很少的结果,则部分原因是众多潜在涉及的基因和每个参与多种子次肥胖的基因的适度效果。需要一种全基因组的非偏见全局方法。 1998年,我们对肥胖家庭的第一个基因组研究专注于700人。在400个多态性区域中 脱氧核糖核酸 鉴定,我们已经确定了指向四种基因问责制的突变,所有参与脂质库存或食欲的控制。

在2001年对人类基因组测序后,一切都加速了,鉴定了数百万频繁的变体 脱氧核糖核酸 其中部分解释了人类多样性。并通过开发芯片 脱氧核糖核酸 今天,今天允许在十千万次遗传多态性中进行学习,即在已知的基因中表示突变序列。在不到五年内,已经确定并确认了肥胖症中涉及60多种基因或序列,并对这种疾病的生理学有许多阴影区域。最好的例子是基因 依托 (由美国和英文集团同时发现),这已经在2007年学习了某些突变的肥胖风险增加了67%(对于在基因两份拷贝上呈现这些突变的人数为134%)和重量约为三公斤非肥胖的人。基因 依托 到目前为止,这是肥胖和体重增加最多的人。尽管如此,我们仍然不知道今天的功能

IT蛋白质的蛋白质以及其突变如何增加肥胖症的易感性。最近的作品表明了表观遗传控制中的作用(环境调节环境中的基因表达而不改变序列 脱氧核糖核酸 )脂肪组织的开发和维持。

在2009年至2012年期间,使用跳蚤探索体重指数或严重肥胖的遗传的研究数量 脱氧核糖核酸 呈指数增长,导致发现近40个新的基因或易感序列。大多数人在大脑中表达并参与调节饱腹感和机制,以刺激食物摄入量。

然后询问基因是否有利于建立“苹果”肥胖症的建立(主要在腹部地区积累)或“梨子”(脂肪股周围更重要)。这个问题介绍了随着腹部脂肪的过度积累更常见的是伴有糖尿病或心血管疾病等脂肪的过度积累。利用脂肪(腰塔,腰带/臀部)和芯片分布的测量 脱氧核糖核酸 已经鉴定了19个基因,其中仅被称为肥胖症的易感性。大多数这些基因参与脂肪织物的发育和代谢,其中一半的这些基因的效果在女性中被扩增。

失去了一块染色体

基因组学还揭示了基因组的结构修饰倾向于肥胖症。如果每个人都呈现出他的基因组的两份,变异 - 缺失(丢失片段) 脱氧核糖核酸 ),复制,易位(位移),反转有时会发生。

基因组的结构变化与各种疾病有关,现在发现与肥胖有关。特别是,两个独立研究表明,富含染色体的片段(16p11.2)的罕见缺失增加了50%的肥胖风险。这种缺失,该缺失将解释病例的病态肥胖病例,以前与自闭症,精神分裂症和精神迟发性有关 - 在大多数肥胖的人中发现的特征。相反,罕见的受试者(平均1/2 000)呈现相同区域的过量副本(三个代替两种)的饲料困难,并且风险20倍以产生极端薄度。

受影响的染色体区域16具有三十个基因,包括基因 SH. 2b1 出现解释肥胖的表型。它根据对瘦素的敏感性的控制器相互作用的蛋白质。此外,其基因被灭活的小鼠更多地产生更多,对胰岛素产生严重的抗性,并且具有缺失患者患者中发现的瘦素特征的巨大抗性。相反,过度表达 SH. 2b1 在小鼠中,在脂肪饮食的反应时诱导肥胖的抗性。该地区的遗传变异 SH. 2b1 也与共同的肥胖有关。

运动与他的基因组斗争

新一代非常高速序列仪(在一周内的基因组的35亿个核苷酸的序列)将使这些结构障碍的详尽库存可以进行详尽的库存,并评估它们对肥胖的遗传风险的贡献。在这种遗传方法旁边肥胖,遗传学家研究环境是否会影响与上市的遗传变异相关的肥胖症。最壮观的结果涉及运动对与基因突变相关的体重增加的影响 依托 :基因的影响 依托 在重量增益中突变是在久坐的背景下标记,而是在青少年和成年人中被运动的激烈做法被取消。最近对20,000名英语科目和12个肥胖性易感性基因的研究证实了运动产生的有益效果,因为遗传原因导致的重量增长:每种额外风险等位基因导致平均抓地力。仅限久坐的久坐的人中592克的平均值在运动员。

在发现超过70个基因或与肥胖相关的区域之后,得出了几个结论。首先,这种病理学在所有食物行为的遗传疾病之上。我们并非所有人都在我们的饥饿感,转基因的个人饥饿的人更容易受到我们现代社会的征集,其特点几乎无限地获得食物。我们的饮食行为似乎受到生物过程的影响,这些行为比我们的意愿,这应该引导我们的社会认为肥胖的令人无法理解的外观。

最近的遗传学发现也伤害了肥胖的教条,这些教条不超过另一个人,但一切都利用:即使在极端的单一的单一缺乏类型的情况下 mc4r严格控制食物摄入量可防止肥胖的发展。此外,婴儿肥胖与成年肥胖之间的遗传架构没有重大差异。相同的基因导致两者都导致两者。因此,它是有所作为的环境。

另一种亮点,轻微超重个体和病态肥胖个体之间的差异更加解释,累积风险的遗传变异的数量比单独的遗传变异。此外,肥胖的特征依赖于遗传变异的性质(或多或少有害,多态性与缺失)而不是所涉及的基因的性质。最后,常规实践体育活动的影响或均衡饮食对体重增加的效果都是更有益的,因为遗传遗产有风险。

在未来几年中,应澄清倾向于肥胖的遗传卡。应更新涉及食欲监管的新生化局部。希望通过结合基因组信息的方法,专注于早期发现高风险的个体,但也是表观瘤(基因组的所有表观遗传修饰),转录组(基因转录的产物),微生物组(肠道菌群细菌)和环境。然后可以解决预防性和个性化护理

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