遗传的

基因组比我们想象的更加有组织

局限在我们细胞核中的DNA远不是缠结的球,而是以意想不到的规模组织成结构,从而影响其功能。

弗雷德里克·巴蒂尼(FrédéricBantignies)和贾科莫·卡瓦利(Giacomo Cavalli)
在高分辨率显微镜下观察到的细胞核

基因组的空间组织远非我们细胞核内的随机分布。我们知道该组织的第一级分子,即核小体,其晶体结构已于1997年被发现。这种复合物可使DNA分子被缠绕起来,因此代表了DNA紧实成​​染色质纤维的第一级分子。 。另一方面,由于细胞学和光学显微镜方法,我们知道染色体将自己组织成单独的染色体区域,根据它们的基因活性和基因密度在核中占据优先位置。或它们的大小。相反,在比例中间,情况看上去更加模糊。但是,近年来,基因组的这种空间组织变得更加清晰。我们的团队刚刚揭示了一个新的结构,恰好处于这种中间规模。

在这个神秘的尺度上,各个小组观察到了基因组远距离区域之间的折叠以及位于不同染色体上的基因簇。因此,人们怀疑是染色质纤维的折叠以及基因启动子之间的物理联系的存在(启动子是一种开关:与基因相邻的DNA序列,当它被激活,触发该基因的表达)及其刺激序列,或 增强剂,有时与它们所激活的启动子相距很远的DNA序列。我们不知道更多。

然后,近年来,从一百千个碱基(100,000个碱基对)到兆碱基(100万个碱基对),对基因组空间组织的理解有了重大进展。由于应用了诸如Hi-C方法之类的新分子生物学技术,该方法包括绘制基因组不同区域之间的接触频率,以检测异常模式。

在2009年,我们看到了第一个Hi-C映射的外观,捕获了核3D空间中基因组区域之间的所有接触。它们的分辨率相对较低,但是我们已经可以区分出大基因组区域的优先组织,尤其是将组织划分为活动和受压隔室,分别用A和B表示。2012年,Hi-C方法的应用或分辨率提高的衍生工具允许三支团队-我们的居里研究所的Edith Heard和拉荷亚路德维希癌症研究所的Bing Ren美国-发现染色质组织的新领域,现称为TAD(用于 拓扑关联域)。

沿着染色体,TAD代表基因组区域,其特征是内部相互作用比相邻的TAD强烈得多。在TAD之间,存在真正的边界,这导致基因组划分为一系列TAD。

获得非常高分辨率的Hi-C图谱还揭示了许多DNA环。有些被称为“结构的”,将TAD彼此分开。位于TAD内的其他机构将扮演各种职能角色。一些将启动子和增强子结合在一起,另一些将基因的两端(这将加强基因转录的方向),还有一些将在被抑制蛋白质的蛋白质识别的位点之间形成。众多基因-Polycomb组的蛋白质-增强了它们的作用。换句话说,TAD可以更好地限制基因组的某些区域,从而有利于基因表达的调节。

DNA基因组TAD染色质

©图改编自Q.Szabo等人,《科学进展》,第1卷。 5,文章eaaw1668,2019

此外,非常高分辨率的显微镜方法(大约十到一百纳米)的最新应用使几个实验室能够改进染色质在其中的折叠模式。 TAD。这就是我们的团队刚刚揭示出存在TAD的基础结构的方式,这种结构的数量级为数百千个碱基,他们称之为“染色质纳米域”或CND。

包括TAD和CND在内的不同规模的染色质组织

从DNA分子到染色体,染色质的组织规模不同。粘着蛋白和CTCF是参与基因组环形成的两种蛋白质。

©Quentin Szabo

我们还显示了无损检测是由核小体之间的局部和动态相互作用产生的,这取决于位于核小体上的表观遗传标记(基因组中未编码的标记)。

超高分辨率显微镜下的细胞核和染色质部分之间的接触区可视化

Hi-C映射 (右下) 小鼠胚胎干细胞核中包含的基因组 (向左转) 代表基因组不同部分之间的接触频率。在这里,地图摘录显示了一个拓扑域中大小为600,000个碱基对的相互作用。该小组还通过荧光分析(通过FISH技术,杂交 原位 荧光)并通过SIM可视化 (右上).

©Quentin Szabo

这些不同水平的染色体组织的发现为了解基因组的工作方式以及起源未知的疾病开辟了新的研究途径。特别地,在TAD的边界区域处发生反转或缺失类型的染色体重排。这具有引起基因之间的隔离缺陷的作用。因此,位于相邻TAD中的刺激序列可能会错误地传递并激活正常关闭基因的组织中的基因。例如,直接与肢体畸形(F综合征,多指畸形等),神经系统缺陷或发育不良有关的发育基因就是这种情况。同样,染色体重排可以导致通常关闭的基因激活,并可能导致细胞转化和肿瘤的发展。因此,必须考虑基因组的3D组织来解释与基因失调有关的许多细胞缺陷。

更广泛地说,由于这项工作,我们对基因组的3D组织有了更好的了解。但是,仍然存在一些基本问题:哪种精确的机制定义了TAD和NDT的大小和边界? CND在调节基因组功能中的作用是什么?最后,是否有可能通过了解DNA序列及其三维结构来预测给定细胞类型中其基因表达的调控?该领域的研究无疑将揭示出新的惊喜...

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