遗传

基因组比我们想象的更具组织

远离缠结的球,局限于我们细胞核心的DNA在未经缺陷的鳞片上组织,影响其操作。

FrédéricBantignies和Giacomo Cavalli
本文保留用于科学用户
在非常高分辨率显微镜中观察到的细胞核心

基因组的空间组织远离我们细胞的细胞核中的随机性。该组织的第一步是,1997年揭示了其晶体结构的核小体。这种复合物使得可以包装DNA分子,因此表示在染色质纤维中的DNA的第一水平压实。。在规模的另一端,由于细胞学方法和光子显微镜,染色体在单个染色体领土中组织,根据其基因活性,它们的基因密度或其大小在核心中占据优先位置。另一方面,在梯子的中间,事情看起来很多模糊。但是,近年来,这种基因组的这种空间组织是准确的。我们的团队能够揭示新的结构,精确地展示了这种中间规模。

在这种神秘的规模中,各个团队在基因组的偏远地区之间观察到折叠,以及位于不同染色体上的基因组。因此,它被怀疑存在染色纤维的折叠,从而存在于基因的类比子之间的物理核对(启动子是一种开关:与激活时的基因相邻的DNA序列,触发该基因的表达)及其刺激序列,或 增强剂,DNA序列有时远离它们激活的启动子。我们不太了解更多。

然后,近年来,了解基因组的空间组织的主要进步,将一百千碱基(100,000对基础)到兆画赛(100万对基地),由于新的应用,已经出现了这一天的分子生物学技术如Hi-C方法,一种映射基因组不同区域之间的触点频率的方法,以检测异常的图案。

2009年,看到了第一张高C卡,捕获了核心3D空间中基因组区域之间的所有接触。它们具有相对较低的分辨率,但大型基因组区域的优惠组织已经区分,特别是本组织分别注意到A和B.在2012年,申请HI-C方法或衍生品具有增加的决议,允许三支球队 - 我们的伊迪丝,在居里研究所和Bing任,在美国La Jolla,La Jolla,La Jolla,United States in Comminitute - 发现新的染色蛋白组织地区叫tad(对于 拓扑基础域名

沿着染色体,TAD代表基因组的区域,其特征在于基因组,其内部相互作用远高于相邻的TAD。在TAD之间,有真正的边界,导致基因组分隔成一系列TAD。

在非常高分辨率下获得高C卡也突出了许多DNA环。有些人说“结构”,将TAD彼此分开。其他人位于TAD内,将发挥各种功能角色。一些更接近启动子和增强剂,其他关于基因的两端(这将加强基因转录的方向),其他人将在受许多基因抑制的蛋白质识别的位点之间形成 - Polycomb组蛋白 - 加强它们行动。换句话说,TADS使得可以更好地限制基因组的某些区域,这有利于调节基因的表达。

DNA基因组TAD染色质

Q.Szabo等人,普拉斯,Vol。 5,文章eaaw1668,2019

此外,最近应用了非常高分辨率的显微镜方法(十几个纳米的顺序)允许若干实验室改进TAD内染色质的折叠模式。因此,我们的团队刚刚透露了TAD的潜在结构的存在,这是一百千碱基的命令,称为“染色质纳米膜”,或CND。

在不同尺度的染色质组织在不同的鳞片上,包括TAD和CND

在不同鳞片中的染色质组织,DNA分子与染色体。核心和CTCF是两种蛋白质,其介入形成基因组回路。

©Quentin Szabo.

我们还表明CNDS将来自核心之间的局部和动态相互作用,依赖于位于核心的表观遗传标记(基因组中的未编码品牌)。

高分辨率超分辨率显微镜细胞核心和染色质部分之间接触区域的可视化

Hi-C映射 (右下) 基因组包含在小鼠胚胎干细胞的核心中 (靠左) 表示基因组的不同部分之间的接触频率。这里,地图的提取物显示了底座内的底座内的相互作用,其尺寸为600,000对碱基。该团队还重建了三维,拓扑区域突出显示,使其荧光(通过鱼技术,杂交 原位 荧光)和通过SIM可视化 (在顶部右边).

©Quentin Szabo.

这些不同级别的染色体组织的发现已经开辟了新的调查方式,以了解基因组的运作,以及疾病仍然是神秘的。特别地,在TAD的边界水平处发生反转或缺失类型的染色体重排。这具有驱动基因之间的隔离缺陷的效果。因此,位于相邻TAD中的刺激序列可以错误地连通和激活它们通常脱落的组织中的基因。例如,这是直接参与成员畸形(综合症F,Polydactylie ...),神经缺陷或发育不良的发育基因的情况。同样,染色体重排可以导致通常脱离基因的基因,这可以导致细胞转化和肿瘤的外观。因此,必须考虑到基因组的3D组织,以解释与基因放松遗传有关的许多细胞缺陷。

更一般地说,由于这项工作,我们了解更好的基因组织组织。然而,原始问题仍然存在:具体机制定义了TAD和CND的大小和边界? CND在基因组功能调节中的作用是什么?最后,可以在给定的细胞类型中预测其基因表达的调节知道DNA的序列及其三维组织吗?这一领域的研究可能会揭示新的惊喜......

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