化学

金属,有机合成的梯形

为了在两个碳原子之间建立联系,钯催化作用 - 由2010年的诺贝尔化学价格奖励 - 是合适的,因为它很容易实施和适用许多分子。特别适用于制备期望测试性质的海洋原产化合物。

Jean-Luc Godfraine和Patrick苍白 for science n°73
本文保留用于科学用户

阿司匹林是改变人与自然与战斗疾病的关系的完美举例。事实上,该化合物的故事说明了导致药物的产生的方法。夏季7000岁的平板电脑和埃及纸莎草纸为1550年,在我们的时代唤起柳树叶之前,是一个准备爱马特建议缓解痛苦和烧伤。 1829年,法国药剂师Pierre -Joseph Leroux获得了他名称的溶于晶体(其中) 萨利克里斯, 也就是说 在拉丁语中,我们在女王 - Des-Mea发现相同的活性成分。然后处方对炎症进行自然提取物,但它们导致胃的显着灼伤。

寻找令人沮丧的衍生率LED Felix Hoffmann和Heinrich梳妆台,来自社会 拜耳 1894年,生产乙酰胱氨酸的乙酰胱氨酸,其在阿司匹林的名称下从1900年销售。两家化学家都完善了1853年法国化学家Cherles Gerhardt开发的方法。

在20世纪60年代,对600分子的防励磁和镇痛性的系统试验导致了西堡蛋白的鉴定,该分子是阿司匹林类似物以来使用的分子。后一分子仍然是最具消耗的药物:每年40 000吨,相当于800亿粒的500毫克。

该过程以下列方式概述:发现在自然环境中,鉴定活性成分,IT和营销的化学合成。我们将在合成步骤中专注于本文,更具体地对一种反应:由于金属催化剂,包括钯,包括金属催化剂的两个碳原子之间的联系。这些反应命名联轴器,已赢得了美国化学诺贝尔美国理查德·赫克和日本Ei-Ichi Negishi和Akira Suzuki。他们在希望制造本质上的产品的“工具箱”的“工具箱”中变得不可避免,特别是我们将看到那些来自海洋生物的产品。

系统研究

药物开发的原则肯定是相同的,但它随着手段和技术的演变而显着提高。首先,我们更好地了解来自自然和衍生物药物的分子的作用方式。例如,阿司匹林的靶标在20世纪70年代发现。它是一种参与由炎症引发的化学转化级联的酶。这种现象释放出在凝血和血管上作用的各种分子(血红素甲烷,前列素......)。这种知识的强大,我们可以设计更多靶向分子,与 先验 副作用较少。因此,我们在20世纪90年代显示了阿司匹林及其类似物的抑制而不是一种,而是两种类似的酶(COX.-1 et COX.-2)。现在,只有第二个涉及炎症,因此认为来自该酶的特定药物,例如Celeblex,Vioxx ......

然后,对天然产品的评估变得更加系统化,然后更加自动化。我们可以访问几乎无限分子的库。植物,动物和微生物赋予, 通过 一种漫长的不断发展的过程,填补精确功能的化合物(防御,排斥,吸引力,定植,调节......)可以转移到我们的优势。在自1940年以来使用的药物中,来自大自然的65%。因此,生活世界是新药物的灵感的主要来源,对“新兴疾病”不可或缺的是,使用的耐药性(差张)和仍治愈的疾病,如癌症。

最后的拐点,自结束以来 XX.e 世纪,化学家寻找新分子,转向海景,这取得了一些成功(参见海洋毒药,以G.MASSIOT,Page 52)达到该领域专门的药品公司。

萃取 vs. synthèse ?

然而,来自各种组织的分子的提取是有问题的。实际上,进入生物体不一定简单,对海洋物种尤其如此。此外,所考虑的体内活性和有用物质的量通常是低或非常低的。最后,经常出现生态问题。有前途的抗癌的病例,脱铁透明剂,说明了这些困难。

在1990年从海绵中分离了脱铁晶醇 Discodermia Discoluta.,一个生活在巴哈马的罕见物种 (见图62)。该分子显示出显着的抗癌性质,在非常低浓度细胞分裂处延伸。然而,对于临床研究,应处理约60克化合物。然而,海绵仅含有0.002%的赤铁乳醇:对于这些测试,大约3,000公斤海绵是必要的,这可能超过了自然界的数量。因此,提取是不可想象的,因为它可能导致物种的消失。此外,必须至少收获至少33米的海绵,因为该化合物对光线敏感。只有合成可以提供足够的本化合物以继续研究,也许是新的抗癌剂的发展。请注意,临床试验尚未得出决定,但是化学家正在寻找比原始分子更有效的类似物。

最近, Spirastella Coccinea, 在多米尼加共和国发现的另一个海绵已递送了一种具有强抗杀菌剂活性的化合物(它可以防止细胞分裂,尤其是肿瘤)Spirstrellolide。但是19公斤海绵仅生产了几毫克的活性成分。他的学习,和 一个fortiori. 它的发展尽可能,也需要合成。

将具有更复杂结构的分子的发现,例如上述那些,要求化学家首先发明以阐明阐明这些结构的新技术,然后开发和开发构建这种分子支架的方法。生物(有机)分子的分子的结构基于碳原子之间的链路。它们的序列是一种骨架,其基本上从其他原子,氧和氮地接枝,各自为分子(酸,碱等)提供一种或多种性质。因此,建立分子是为了创造所有这些链接。

这些分子结构的合成是乐高的游戏©砖块挂在一起,建造一个复杂的建筑。然而,必须遵守一些关联规则,所以“红砖不能与绿色相关”,这对应于某些原子或原子组不相容的事实。因此,该结构的发展需要特定的顺序,合成化学家的所有艺术是预期他将做出的最大顺序和安排,叶子使绕道弯曲,在国际象棋中有点像!

鉴于组装约束,还有效率(整体性能,步数......),我们必须先在第一次构建碎片(我们讲的合成术),然后组装并最终放置最后的“砖”完成建筑物。这个过程类似于哥特式ogive:柱子,然后是拱门,最后,梯形。这种合成的方法,所谓的收敛,比线性方法更有效,其中执行步骤 (见图第59页)。对于线性合成的五个连续阶段,每个产率为90%,总产量为59%,同时有两个单独的两步途径和第三决赛,它为73%。

仅含碳的分子几乎是惰性的,从他们的旧石蜡名称(拉丁语) 浮动帕鲁姆 不良的亲和力指示器)。它是石油及其衍生物的主要成分,如汽油和未增值条件,燃烧它们几乎是唯一的转型,具有我们所知道的能量效应。

获奖组合

使碳质化合物反应的一种方法是将金属相关联。法国化学家Victor Grignard(1871-1935)是首批掌握这些化合物的兴趣,名为Organometallic。他在转弯时发展 XIX.eXX.e Century一种基于试剂的化学,基于具有碳镁键的试剂。这些实体(Grignard试剂)确实是相对于丙酮或腈等氧化或氮化合物的相当反应,并且在这样做,产生碳键。 Grignard试剂注意到R-Mg-X,将其碳基R转移到例如醛(R1-CHO),以形成R-CHOH-R1分子。格里尼斯有营造化学并授权有机综合的开始,从1912年获得了诺贝尔化学奖。

然而,格氏试剂有时是“过于”的有效,特别是Vis-is-Vis复合分子。因此,化学家们已经将碳金属组合与所有已知金属均下降,以减轻其响应性。此外,格子试剂的制备需要通过卤代化合物(氯化物,溴化物或碘化物)氧化镁,在其中金属镁通常以非常细粉末的形式使用的步骤,适合碳 - 卤素键合。考虑到镁的内在性质,它在与格氏试剂反应期间和之后保持其氧化形式。后者,因此,镁,必须至少相当于其反应的化合物的量。反应后,可以回收镁,然后再次还原以制备格氏试剂。

对他的反应

通过检查氧化性能允许在与开始时相同的阶段在反应结束时允许金属返回金属的金属来克服该问题。以这种方式,金属以较少的数量使用,甚至是微小的,因为它不断再生。金属成为催化剂。

Grignard近一个世纪,一些团队表明钯有所需的特性,甚至更多!的确,在20世纪70年代,美国人R. Heck,John Stille和日本Makoto Kumada,E.-i。 Negishi,A. Suzuki和Kenkichi Sonogashira每人发现并开发了一个现在佩戴他们的名字的反应。

Kumada先生和独立的法国Robert Corriu可能是1972年首次展示的,格氏试剂在镍的盐或复合物存在下与它们的一些祖细胞,卤代,乙烯基或苯衍生物反应。钯。这种反应不可能没有这些金属,导致苯的衍生物的形成 通过 在两个碳原子之间形成连接,该反应被命名为交叉耦合。

E.-i. Negishi然后用有机铝,-Zirconium和-Zinc而不是有机臂,而不是有机臂,即格氏试剂。它表明了钯对镍的优势,允许更清洁,更有效,更高效,特别是更具立体选择反应,也就是说,在原子空间中保留组织,这是合成复合分子如下二甲泡醇的关键点。

1979年,J. Stille和A. Suzuki分别使用有机锡和有机博伊斯开发了​​一个版本。这两种类型的试剂具有稳定并因此储存的优点,并且 fine 销售。由于锡衍生物的毒性,它是A.铃木的版本,现在是特权甚至工业化的。

在并行,Tsutomu Mizoroki,R. Heck和K. sonogashira研究,然后通过卤代衍生物普遍地推广了其他偶联反应,而是一种用烯烃和另一种炔烃 (见上一页)。在这两种情况下,钯被证明是最佳催化剂,但碱是必要的,甚至是K. sonogashira的形式的第二催化剂,铜盐。

三冲程沃尔兹

这些联轴器的共同点包括类似的机制,操作钯的性质。但在详细说明这些机制之前,应该描述原子的结构。这些由各种云组成,每个云包含两个电子,带负电,围绕由中子和质子组成的核心旋转,后者正被充电。所谓的过渡金属(这个名称在元素的周期性表中的位置)具有特定且相当漫射形状的电子云。它们促进与其他电子云的相互作用,无论是由乙烯基键(两个碳原子之间的双键)还是在碳原子和卤素之间形成的那些。这是钯的案例(参见框Page 60)。

如此装饰,钯底漆具有卤代衍生物,最常是乙烯基或芳基,以及三个阶段的有机金属的糖精,其中与这两个分子伙伴有关,它与另外两圈缔直于和叶子,直到有更多的合作伙伴 (见图60)。这种华尔兹或催化循环也是分解的。首先,钯相互作用,然后调查碳原子与卤素之间的连接。在这样做时,它可以从其一个电子云中的两个电子耦合:它改变氧化状态(从0到+2),因此在此步骤给出的氧化添加名称。

在第二步骤中,形成的络合物可以与锌,硼或锡的有机金属化合物进行所谓的透射率反应。在该步骤中,卤素现在与钯相互作用,与有机金属的金属部分相互作用,从而改变钯物种和有机金属的电子云,便于将有机金属的碳部分转移到钯。。

最后,最后一步,钯,其中周围有两个碳链,始终处于氧化状态+2,是不稳定的。通过回收两个电子,它返回到氧化状态0并迫使碳链结合。在该还原去除期间产生所需的碳键。因此,钯返回其初始状态可以在新循环中再次与另一个碳 - 卤素键相互作用。应当注意,Heck机制不是基于三联卷曲氧化添加,透射层和减少处理,而是在下列序列:氧化加法,烯烃的痈,脱氢素质化和还原除去。

理想的反应?

这些钯催化的偶联反应使合成方法造成了它们的时间,例如Grignard试剂。它们只需要温和的反应条件,也就是说在低温和大气压下。它们在非常广泛的溶剂中运行:常见的有机溶剂,具有较少的常规环境,例如离子液体或超临界流体。产量往往非常高。

最后,最重要的是,这些反应耐受各种官能团并且非常有选择性,这解释了它们在有机合成中的成功,特别是在生物活性天然物质的合成中。自20世纪90年代以来,没有更多的改进,特别是这些反应的应用。

例如,在Symodermolide的合成期间,最后一步包括两个“砖头”已经复杂的关联 (见对面的页面) 由于铃木反应。通过这种方法,我们为第一个临床测试获得了几十克产品。

该反应也在工业规模上被利用。社会 巴斯夫 建于巴西的工厂,致力于合成新的杀菌剂,铃木的偶联确保了比苯基图案的形成 (相反的图中的红色链接).

这种动机也发现了新的药物,例如缬沙坦,旨在治疗高血压 (相反的图中的红色链接)。同样,铃木的反应允许训练。生活不是唯一的成态成型反应的基础。

因此,社会 利用对旋环型合成的Heck反应,一种用于制备和包装电子芯片所需的化合物,以促进其小型化,同时提高他们的性能,我们在我们的手机中占用的芯片 (见图相反).

类似地,该反应用于制造用于平面屏幕的发光分子 引领 这取代了液晶的那些。合成 通过 该反应使得可以调节结构以向绿色,红色或蓝色选择发光。

一个罕见的资源

寻找生物体的活性物质仍然是药物的重要来源。然而,最常见的是生态原因,这些物质的合成对于研究这些分子至关重要,然后可能制造毒品并在工业规模上产生它们。

在该区域中,通过偶联反应来形成分子的碳骨架的形成,其中钯催化剂的关键作用。因此,估计,今天复合分子总合成的近80%使用一种或多种钯催化反应。

这是否意味着镁化学是过时的?不一定,因为最近的结果表明在其他应用中相反。此外,钯是一种非常罕见的资源。事实上,根据一些,在不到15年的时间里,我们再也无法使用这种金属,因此必须由铁,钴,甚至铜代替。钯的化学似乎令人难过的有机合成,但它的可用性太低可以带回金属催化反应,以“铁的年龄”,一种金属,这是与强大的配体相关的金属,可以替代钯。

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