本文是文章的翻译 基因工程可以在短短数月内生产出COVID-19疫苗 发表于 scienceamerican.com 2020年6月。

生物技术

基因工程加速了针对Covid-19的疫苗的开发

在临床试验中正在测试基于注射DNA或病毒RNA而设计的候选疫苗,这些DNA或病毒RNA被改造成使细胞表达抗体。

查尔斯·施密特
查看d'被抗体包围的SARS-CoV-2病毒艺术家。

1月10日,当中国研究人员发布了一种在中国迅速传播的神秘新病毒的基因组时,它证实了丹·巴鲁什(Dan Barouch)的担忧。该基因组与2003年导致SARS流行的冠状病毒相似,但也显示出惊人的差异。波士顿贝丝以色列医学中心疫苗研究主任,病毒学家说:“我立即了解到,没有人会对这种冠状病毒免疫。”

几天之内,他的实验室和全球数十个实验室开始设计疫苗,希望该疫苗能够保护数十亿人免受SARS-CoV-2的侵害,这是世界上最大的健康与生命挑战。第二次世界大战以来的全球繁荣。三个月后,即4月初,来自19个国家的近80家公司和研究机构正在研究候选疫苗。他们中的大多数人都依靠基因工程技术,而不是传统方法,例如70多年来用于开发流感疫苗的方法。实验室声称,在紧急情况下,到2021年初,可以将疫苗投放市场,以限制使用。这是一个非常短的时间表,当您考虑到它通常需要十年的开发时间时。并部署针对新病原体的疫苗。甚至快速的埃博拉疫苗也花了五年时间才达到全面的临床试验。他说,如果丹·巴鲁什(Dan Barouch)或他的同僚能够在一年内提出安全有效的疫苗制剂,“这将是有史以来最快的疫苗开发。”

但是,这是一个很大的“如果”。尽管实验室已经使用基因工程技术开发了几种针对其他病毒的疫苗,但尚未针对人类疾病上市。

疫苗如何运作?在传统方法中,注射疫苗会将病毒片段插入注射部位附近的体内。免疫系统将这些颗粒上的分子(称为抗原)识别为威胁,并通过制造可识别和中和真正病毒的抗体来做出反应。完成“衣服排练”后,免疫系统会记住如何与特定的入侵者作斗争,并可以阻止将来的感染。

经典方法是在鸡蛋或最近在哺乳动物或昆虫细胞中生长弱化病毒,并提取适当的片段。对于每年都会发生变化的众所周知的病毒(如流感),可能需要四到六个月的时间才能获得正确的抗原。但是获得针对未知病毒的疫苗可能需要花费数年时间。要抵抗像SARS-CoV-2这样已经传播到大流行范围的病毒,时间太长了。

DNA或RNA模式

这就是为什么实验室转向基因工程的原因。研究人员利用病毒基因组中的可读信息来创建某些抗原的“模式”。此模式由包含遗传指令的DNA或RNA分子组成。当注射到细胞中时,细胞机器会使用这些指令来制造病毒抗原,免疫系统将对此作出反应。这个过程模仿了病毒的功能:无法自行繁殖,它们劫持了细胞机器以发挥自身优势,创造了数百个拷贝,然后被细胞释放并继续感染他人。其他,从而扩大感染。

几乎所有研究SARS-CoV-2疫苗的团队都在寻找一种使人类细胞表达一种称为刺突蛋白或S蛋白的抗原的方法。 (穗蛋白)。这些蛋白质形成了覆盖冠状病毒表面的细小钩子(并赋予它们冠状小冠的外观,因而得名),使病毒能够与人类细胞结合并将其遗传物质注入其中。

研究人员正在使用三种不同的方法来传递S蛋白模式:第一种方法是依靠质粒,环状的小分子DNA。质粒是一种有用的工具,因为如果病毒突变,研究人员可以轻松地在其中掺入新的抗原模式。已经开发出基于质粒的疫苗,用于在鱼,狗,猪和马中的兽医应用,但人类应用却落后了。主要原因是质粒难以穿过细胞的外膜到达细胞机制。该技术的最新改进涉及用传递短暂电荷的仪器注射疫苗,该仪器会打开注射部位附近细胞膜的孔,从而使疫苗可以更容易地进入它们。

Inovio Pharmaceuticals总部位于宾夕法尼亚州普利茅斯会议,采用质粒方法-称为DNA疫苗。几年前,她启动了针对MERS冠状病毒(中东呼吸综合症)的S蛋白的临床试验。据常务董事约瑟夫·金(Joseph Kim)说,已接种疫苗的人的抗体水平“与我们从(自然地)从中东呼吸综合征恢复的人的血液样本中看到的水平一样好,甚至更好。”该公司采用了其技术-质粒及其测试方法-来制备抗SARS-CoV-2的疫苗。

对于DNA疫苗,细胞将质粒像其自身的基因组一样对待:细胞机器将其转录为RNA,然后产生其编码的抗原蛋白。但是您可以通过将抗原模板直接掺入RNA链来跳过这一步骤,这种方法称为RNA疫苗。 RNA在脂质微粒中运输,脂质很容易进入细胞。最近的工作表明,RNA疫苗在引起免疫系统产生抗体方面可能比DNA疫苗更有效。它们似乎还可以诱导更强的免疫力-增强记忆力-因此需要更低的剂量。一些用于其他病毒性疾病的RNA疫苗正处于临床试验的早期阶段,包括狂犬病,HIV和寨卡病毒。马萨诸塞州剑桥市的Moderna将这种方法用于SARS-CoV-2。

但是,RNA疫苗的稳定性不如DNA疫苗。体内常见的酶可以像加热一样迅速分解它们。 RNA疫苗通常需要存储在冰箱或冰箱中,这会造成后勤障碍,尤其是在某些发展中国家。 反对者ioDNA疫苗在较高温度下仍保持稳定。

病毒载体

丹·巴鲁什(Dan Barouch)和强生公司的同事使用第三种方法:将DNA模式插入腺病毒中,腺病毒是一种引起普通感冒的病毒。注射后,这种病毒载体会感染人细胞并传递其携带的抗原模式。腺病毒擅长进入细胞,但先前的研究表明,人类免疫系统可以轻松识别某些腺病毒,并在它们渗透之前将其清除。在细胞中。丹·巴鲁什(Dan Barouch)的团队选择使用一种腺病毒,这种腺病毒经测试表明不太可能被免疫系统识别。一些专家还担心用作疫苗载体的腺病毒会在体内繁殖并引起疾病。为了应对这种情况,丹·巴鲁什(Dan Barouch)的团队正在使用一种无​​法自我复制的改良病毒-它需要一种分子在人体内无法获得的人类细胞内繁殖。 。 4月底,牛津大学的一个研究小组开始对另一种不可复制的腺病毒进行人体试验。

疫苗开发

如何开发疫苗?疫苗使人体暴露于变异无害的病毒中,该病毒会引起疾病,从而导致免疫系统产生抗体-阻止真正病毒感染细胞的蛋白质。因此,免疫系统保留了如何抵抗病原体的记忆。有几种创建疫苗的方法,然后对其进行测试以验证其有效性和安全性。

詹·克里斯蒂安森

从培养细胞到大规模临床试验

一旦在实验室中确认疫苗在细胞培养中是有效的,便在动物中对其进行评估,以查看其是否安全以及是否引发免疫反应。然后在人体中进行测试,首先在小组中检查其安全性和副作用,然后以递增的数量查看其有效性。在SARS-CoV-2基因组发布三个月后,Inovio的DNA疫苗于4月6日接受了小型人体试验。这家Moderna公司甚至在3月16日早些时候开始对其RNA疫苗进行小规模的人体试验,并且在4月,美国政府承诺投入4.25亿美元,以加快批量生产。如果测试顺利。丹·巴鲁什(Dan Barouch)的实验室在短短四个星期内就开发出了原型腺病毒疫苗,目前正与强生公司一起对小鼠,雪貂和恒河猴进行测试。 3月30日,美国和强生公司(Johnson&Johnson&Johnson)承诺提供超过10亿美元的资金,用于大规模的人体临床试验,如果小型试验证明成功的话,预计将从9月开始。

尽管从Covid-19流行病爆发到首次疫苗试验之间的时间比以前的疫苗要短得多,但是DNA或RNA疫苗的大规模试验仍可能需要数年。 。幸运的是,SARS-CoV-2的突变似乎不如流感那么快,这表明一旦开发出来,疫苗就可以提供长期的保护。

除了疫苗的有效性外,研究人员在试验中特别警惕疫苗实际上会加重疾病症状的可能性。 2004年接受实验性SARS疫苗的雪貂出现了炎症。根据Jospeh Kim的说法,接受实验性SARS疫苗治疗的人并未出现任何症状恶化。但是这些候选疫苗从未在人体上进行过大规模测试,因为这一流行病已在近30个国家/地区感染了8,000人,并在一次疫情中死亡。年。

公司正在加速SARS-CoV-2疫苗的开发,包括同时对多种动物种类和少数人同时测试候选物。通常,一次要对一个物种进行试验,最后要对人类进行试验,以确保副作用低,免疫反应强并且可以有效防止感染。时间的缺乏证明了在当前情况下承担更大的风险。

保护世界人口免受Covid-19的侵害,将需要巨大的疫苗生产能力。 DNA和RNA疫苗从未以数百万剂的规模部署,而小型生物技术公司(如Inovio和Moderna)缺乏这种能力。根据丹·巴鲁什(Dan Barouch)的说法,腺病毒载体疫苗的研发需要更长的时间,但一旦得到证实,便可以大规模快速部署。强生公司已经使用这种方法制造了数百万剂埃博拉疫苗,目前正在大规模的人体试验中。其他小组正在研究可能需要更长时间的其他DNA疫苗线索。

亚利桑那州立大学的冠状病毒病毒学家布伦达·霍格(Brenda Hogue)说,至今还没有疫苗原型显然很受欢迎。但她说,疫苗基因工程工作的速度以及支持它的公司的参与令人鼓舞。

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