细胞生物学

模拟活细胞

生物学家设计了一个单细胞体的数字模型,再现了其划分周期。该工具亮起了新的一天的生活机制。

Markus隐蔽 用于Science N°440
本文保留用于科学用户

2008年2月,这个想法来自我一天晚上,而我从自行车工作回来。我达到了一个担心我,以及其他十多年的问题:有没有办法模拟生命 - 与生物化学的所有复杂性,使得可以使用软件?

数字模型的活细胞,甚至是近似和不精确的,是一个非常有用的工具。感谢他,生物学家将在招聘时间和金钱之前测试经验的想法,使他们进入实验室。通过几乎测试其有效性,药物设计师将加速寻找新的抗生素。生物工程师移植和重新连接虚拟微生物基因,以形成具有数据特征的改性菌株,例如在用某些病毒或提取氢气感染的情况下发射辐射的能力。氢气态油。这些虚拟测试将限制与真实微生物的修改相关的风险。从长远来看,对于模拟人类细胞的漂亮精细的模型,这些工具将通过提供意外研究的可能性来改变医学研究,因为我们不知道如何在实验室培养如何培养。

模型生活的轨道?

然而,如果没有具体的方式解开化学反应的倾斜和细胞中发生的物理相互作用,这种梦想似乎无法进入。在我的实验室和其他地方,许多尝试都会抵抗各种障碍。但是,通过踩踏,我重新设计了我最近完成的孤立的生物细胞的录像。并且解决方案出现在我身上:建立一个功能现实的模拟器,必须将独特的单细胞微生物作为型号,从最简单中选择。限于单个细胞,原则上的问题是非常简化的,以允许这种细胞的所有已知的生物过程:每个环路的过程脱氧核糖核酸,每个消息的记录 脱氧核糖核酸 在形式的副本中RNA.,从这些指示中获得的每种蛋白质的制造,以及所有这些演员的相互作用以及许多其他人,所有其他人都参与了细胞的生长及其分为两个女孩细胞。简而言之,仿真将从一般考虑来繁殖,所有单细胞寿命的所有事件。

在过去的尝试中,它一直试图模拟细胞群,因为几乎所有关于蜂窝行为数据都从蜂窝种群中收集。但生物技术和计算机科学的进步促进了分离细胞的研究。所以我们现在拥有另一种方法的必要工具。

几乎没有到家,我勾勒出一个简单的细胞模拟器,细菌的计划 mycoplasma Genitalium.。第二天早上,我在生活微生物中仔细撰写了一些发生的众多进程的代码。在不到一周内,我完成了几个原型模块,每个模块代表特定的蜂窝过程。模块产生的结果似乎非常现实。

我向一些生物学家展示了我的工作。大多数人想我失去了头脑,但我坚持我的想法。两名博士生,乔纳森·凯拉和Jayodita Sanghvi加入了该项目。实现从科学数据设计数十个模块所需的模板。具体而言,这意味着要去结束梳理近千个科学文章的生化数据,然后使用收集的值来约束和调整数千个参数,例如酶与其目标的亲和力“读取”的粘合和停滞蛋白质的频率脱氧核糖核酸。即使在合作者的帮助下,该项目也需要数年!但我有很好的希望。

400个基因的mycoplasm

我们从旨在建模生活的第一项研究中启发了自己。 1984年,Harold Morowitz然后在耶鲁大学铺平了道路。对他来说,我们必须首先建模我们知道如何培养的最简单的细菌,MycoPlass。微小且相对简单,这些细菌特别感兴趣:两种物种引发人类疾病,性传播寄生虫 基因威先生,患有泌尿生殖器和生殖器和胚芽的殖民 支原体肺炎,这可能导致非典型肺炎。一种或其他物种的模型将具有生物和医学利益。

根据H.Morowitz的说法,第一步必须是所选微生物的基因组的测序。 1995年,J.Craig Verter和他的基因组研究所的同事带领这项任务善于 基因威先生,只有525个基因(人类细胞超过20000)。

四年后(我当时是圣地亚哥的论文学生),J. C. Venter团队得出结论,这些基因中只有约400个对该物种的生命至关重要(只要药用药物在富裕的环境中生长)。然后,J. C. venter和他的同事们合成了一种mycoplasm的基本基因,并显示它们在细胞中具有功能性。

对于我和其他年轻的生物学家从20世纪90年代末来说,这个小组就像LED Zeppelin:Iconoclastic,卓越的个性,玩一场没有人听过的音乐。 Clyde Hutchinson是一组生物学家,预测我们对简单细胞的理解的最终测试将是其中一个的计算机建模:实验室中的功能细胞可以通过组合元件而不详细地理解它们如何聚集在一起。计算机科学中的情况并非如此。

H. Morowitz还呼吁他的愿望基于基于基因组数据建造细胞仿真器 基因威先生。根据他,实验室中可行的任何经验也在计算机上。实验结果与模拟之间的对应程度是目前分子生物学有效性的衡量标准,即解释该理论的说明脱氧核糖核酸 当我们知道它时,细胞的其他生物分子互动并生下生活。换句话说,随着我们组装的谜题,以更清晰的方式出现在我们理论上缺失的碎片和相互作用。

高速排序器和机器人实验室加速了对缺失部件的搜索。但是,用序列收获的群众脱氧核糖核酸 有关基因活动的信息不是(并且仍然没有)伴随着这些活动如何结合的解释。部分原为,尽管定期宣布发现与癌症,肥胖或糖尿病相关的新基因,这些疾病的疗法仍然遥不可及。只有对这些疾病起源的许多分子相互作用的理解将导致这些治疗。

细胞建模的先驱已理解,整个细胞的模拟与其组件和交互网络,将是理解这些不完整和无序数据的强大工具。整个小区模拟器将在一组严格的数学算法中将一整套假设转换为细胞的操作。

当然,这条路仍然长:知道这样的因素是不够的 X régule le gène Y 将此过程翻译成编程语言。他缺乏澄清。程序员以方程式的形式表达流程,最简单的是 Y = 斧头 + b。这样的等式需要推进参数上的假设 a et b。这种精确要求决定进行实验室经验,以填补反应速度和模拟过程的其他数量特征的差距。

但它也显然,一旦模型经过验证,他们将取代某些经验,允许仅通过模拟将昂贵的工作保留给不溶性问题的昂贵的工作。模拟实验将有助于生物学家定义其优先事项,这将加速发现的节奏。型号允许一瞥如此诱人的工具,一些锯在整个细胞的模拟中的大挑战 XXI.e siècle.

论文学生,我对这些细胞建模的第一个结果印象深刻,这一挑战成了我的痴迷。后来,当我安装了我的实验室并开发了孤立的细胞成像技术时,这项挑战仍然存在于我的思想中。在2月的这个晚上,我终于看到了一种方法来提高它。

如何约束并验证他的假设?

为了模拟微生物物种的生命周期,具有足够的精度来模仿其复杂的行为,必须解决三个问题。首先,作为数学公式和算法的一个重要功能,所有重要功能:细胞中的能量,营养和反应产物(换句话说,代谢),合成和破坏脱氧核糖核酸, 的'RNA. 和蛋白质,以及众多酶的活性。然后,您必须找到一个全局框架来集成所有这些功能。最后一个问题最后,在许多方面是最复杂的:明智地修复了1700个模型参数中的每一个的高低限制。

我很快明白我们会有一个很好的文学剥离 基因威先生 和他的近亲寻找这些参数(我们花了两年的时间提取约900篇文章的数据),在某些情况下,有必要做出假设或使用与其他类型的细菌有关的实验结果,如 大肠杆菌,为了获得某些值(例如,分子的平均停留时间RNA. 在他们被破坏并回收之前在细胞中)。没有一种解读这些假设的方法,未来注定要失败。

这冬季晚上似乎是我出现的方式:我意识到,建模单个细胞(而不是一组细胞,如几乎所有以前的研究)也许是所寻求的情况。考虑细胞的生长和繁殖。细胞种群逐渐增长;细胞的出生或死亡扰乱了这种增长。另一方面,对于给定的单元格,该划分是重要的重要性。在分裂两者之前,身体使其质量增加一倍,更精确地脱氧核糖核酸,膜和其存活所必需的所有蛋白质。因此,如果模型限于单个电池,则计算机可以计数和遵循整个生命周期的每个分子。他将能够在一到两个细胞的通过过程中检查数量。

此外,在给定的速度下的细胞品种。 基因威先生例如,在正常的实验室环境中将每九到十个小时分开每九到十个小时。它很少少于六个小时或更长时间。在此时间内必须重复细胞的整个内容允许为许多变量选择合理范围,否则,否则,这一点未确定,使得控制当复制时脱氧核糖核酸.

我聚集了一支物理学家,生物学家,模特甚至是前计算机科学家的团队 谷歌,我们讨论了采用的数学方法。康奈尔大学的生物医学工程师Michael Schuler是基于微分方程的细胞仿真的先驱。在我在圣地亚哥学习期间监督了我的伯恩哈德波尔森已经开发出一种模拟新陈代谢的技术。其他人表明,机会是基因转录中的重要因素,或者细胞分裂涉及细胞膜的几何变化。

单独开发的方法都没有足以建模小区的所有功能。因此,我们决定创建一个由28个不同模块组成的整个单元格模型,每个单元模型都使用最适合相关的有机过程和我们拥有的知识的算法。该策略导致了数学程序的拼凑而成。仍然可以组装碎片。

我想回到大学的化工厂设计课程。对于年末项目,我们使用了一个名为的强大模拟工具 Hysys 绘制伟大炼油厂的计划。 Hysys 允许在单独的模块中执行每个主要的化学反应并连接这些模块。换句话说,它提供了一种用于将许多类型的化学操作收集到有序和可预测的系统中的框架。

28互连模块

随着一些修改,这种方法可以为我们的小区模拟器运行,只要您进行了重要的同时性假设:假设所有生物过程在活细胞中同时进行,但它们的行为在第二次以下的时间内独立。如果该假设是可行的,我们可以将细胞的寿命分成第二并且在更新单元的所有变量之前,旋转28个模块中的每一个。该模型将报告所有生化相互依赖性(例如,基因的转录和合成的事实 脱氧核糖核酸 取决于代谢产生的能量和核苷酸),但仅在时间尺度大于第二个。

在构建我们的虚拟单元格时,我们与传感器软件集成以测量单元格的状态。每个启动模拟器,覆盖细胞的所有生命周期,产生了500兆字节的数据。在出口处,获得数十个视图和表示。

起初,结果令人沮丧。几个月,虽然我们纠正了代码,但澄清了数学方程,在某些参数和调整上添加了新的约束(由于新的实验室数据),该细胞仍然拒绝分割并表现不可预测。例如,一时,她产生了大量的某种氨基酸(丙氨酸),几乎没有别的。

然后有一天,我们的网络微生物到达其细胞周期结束并最终划分。此外,他的双倍时间接近九点 - 真正的mycoplasm。许多措施仍然远离现实,但成功最终在我们的范围内。

几个月后,大多数仿真数据对应于观察到的真实细胞的生长。其余的是令人着迷:意外,但生物学是合理的。整个生物体的第一个数字模型是功能的。什么要教我们?

建模人类细胞的生命?

今天,经过大约一年的使用这个新工具,我们仍然发现每次审查我们虚拟微生物的功能时发现令人兴奋的信息,同时管理数百万详细信息参与他的生活和他的复制。例如,参与基因解码的蛋白质的频率掉下来脱氧核糖核酸 令人印象深刻:九点钟左右约30000次。我们还发现,在细胞分裂期间,非常稳定的生物材料加倍的时期实际上是由两种不同和独立的复制阶段的相互作用产生的新兴特性,这两者都是非常可变的。而且,每秒每秒细胞行为记录都让我们解释为什么当我们不活跃某些基因时,为什么它的分裂停止网,但如果灭活侧重于其他基因:每当细胞有这些额外的部门,再次持续十几次保留在生命周期期间需要它的必需蛋白质的副本:剩余遗留到其后代,当我们缺货时不会死亡。理解这些模拟揭示的一切揭示了一般的情况,这可能需要数年。

我们的工作 基因威先生 仅仅是在基因和分子中交叉到模型细胞或人组织的步骤中的第一个。我们的模型远非完美,并且支原体是最简单的自给自足生活的表达。我们的仿真,源代码,实验数据,查看代码,知识库,一切都在互联网上免费提供。与其他研究人员一起,我们已经在努力改进模拟器并将其扩展到各种组织,例如细菌 大肠杆菌 和 la levure Saccharomyces Cerivisiae.两个组织经常在实验室和行业中使用。

在这些物种中,基因调节更复杂,并且细胞中的事件的位置起着更重要的作用(例如,酵母有核心)。在解决更复杂的细胞之前解决的问题如此多的问题,例如小鼠或人类的巨噬细胞。易于生长,这些免疫系统细胞无疑是第一个用于调整和验证模型的第一个。

估计这些改进需要的时间太早了。与细菌相比,人体细胞有更多的隔室。此外,它们的遗传控制比mycoplasms更复杂,仍然很神秘。最后,通过它们在多细胞组织中的互补作用,人体细胞与其他细胞类型相互作用而不是细菌。

在2008年初,建模最简单的细胞似乎在十年之前似乎没有实现,而模型更复杂的生活形式似乎是令人生畏的。今天,模拟人类细胞的想法似乎并不是如此批评。如果软件不合适,至少此故障将突出显示许多未知数在我们自己的单元格上再次显式。

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