细胞生物学

多种策略 Listeria.

Listeria.负责Listeriosis的“冰冻细菌”,通过转移其功能并通过燃烧免疫系统来感染细胞。

,HélèneBierne和Pascale Cossart 对于Science N°412
本文保留用于科学用户

生牛奶奶酪,熏鲑鱼,Charcuterie是孕妇应该避免消耗的一些产品。并且出于充分原因:如果他们被李斯特菌单核细胞原细菌污染,它可以引发胎儿的严重后果的疾病,休闲症。在北美和欧洲几次流行病后,李斯特菌已成为农业食品部门最严重的细菌污染物之一。这种细菌在环境中生长在土壤和水域和植物表面,并且易于污染肉,鱼,冷切和乳制品。 Listeria通常被称为“冰箱细菌”,因为它能够在低温下以及盐水(盐水)或酸(发酵食品)中进行耐受和发展。

如果Histeria单核细胞元可以污染许多非灭菌的食物,则严重的感染仍然罕见。摄入少量这种细菌最常被忽视;大量,它有时会触发胃肠炎。然而,Listeria是一种能够穿越肠道屏障的机会主义病原体;对于年龄,疾病或某些治疗削弱的人来说,这是危险的。

在这些更敏感的患者中,细菌蔓延和体内的增殖,导致败血症(广义感染),脑膜炎和脑炎(脑感染),其结果在30%的病例中致命,或叶片后遗症。当histeria感染孕妇时,症状通常靠近母亲的流感;然而,细菌可以穿过胎盘屏障并解决胎儿,导致孩子的丧失,或在新生儿中发生严重感染。研究并未专注于休闲症疫苗的发展,因为一些预防措施足以保护风险主题:经常清洁冰箱,洗涤原料水果和蔬菜,避免生奶奶酪,薪水和烟熏产品。

这种微生物的能力从身体的不同屏障,如消化道,胎盘或大脑的保护包络的壁都与其穿透其感染,生存和生存和生存的身体细胞的能力有关。乘。所有致病细菌都不能干。有些人甚至没有穿过粘膜。最终,最终,不要渗透细胞。

Listeria.的性质是由于进化期间获得的各种分子工具,这使得它可以转移到其优势许多细胞功能。我们的研究致力于阐明Listeria部署的策略来训练细胞。我们希望不仅能了解病理学和对策的基础知识,还可以提高关于哺乳动物细胞功能的基本知识。在这里,我们描述了在其在邻近细胞中的通道中被入口的李斯特菌单核细胞增生的令人惊讶的阿森纳。

进入细胞的两个键

细胞中细菌的入口涉及细菌表面,内部inla和inlb的两种蛋白质的特异性相互作用,以及它们各自的受体在宿主细胞表面上:e-cadherin和c-met(见盒子在第44页)。在没有感染的情况下,这两种人类蛋白质具有非常精确的功能。 e-cadherin在覆盖粘膜的细胞之间产生连接。 C-Met蛋白是生长因子的天然接收器, HGF.,刺激细胞的繁殖及其移动性。

当它们与e-cadherin和C-met接触时,内部Inla和Inlb活化并转移这些蛋白质的正常细胞功能。它们的链接在级联信号单元中触发,导致招生,靠近细胞和细胞之间的接触区域,细胞骨架蛋白 - 参与细胞架构的维持的长丝网络(参见框46)。这些蛋白质的布置产生了使细菌附近的细胞膜变形的力:推进力在细菌周围的突出膜延伸,而牵引力会导致细菌到细胞内部。。

在入口处涉及的细胞骨架的不同蛋白质中,将肌动蛋白组织成在一端延长或缩短到另一端的聚合物。分子电机,肌球蛋白,滑动电缆,这导致网络的两个锚点之间的牵引力或推进力。连接到膜的细胞骨架,它在这些力的作用下逐渐振奋,导致它在细胞内部的细菌中。 Listeria. 发现封闭膜延伸的发现,在细胞的心脏中产生液泡。

毛孔破坏细胞

与大多数侵蚀细胞的细菌不同,李斯特菌单核细胞元素不留在该液泡中。它分泌几种破坏膜结构的蛋白质:Listerioysin和磷脂酶。铀素穿孔液体的膜:几个分子配合到膜中并赋予环中的助孔,形成许多细胞成分循环的孔,这局部改变酸性和盐度。至于磷脂酶,它们是降解膜的成分的酶。在这些蛋白质的关节作用下,液泡降解,细菌脱落到细胞质 - 细胞内部。

Listeria.离开灰尘的能力是一个关键的资产,避免被主持人抗辩被淘汰。这在巨噬细胞中特别关键,识别异物的免疫细胞,捕获它们并在名为Phagosome的液泡中摄取它们:它是吞噬作用。用酸性细胞室 - 溶酶体形成植物 - 溶酶体 - 含有降解真空含量的酶。 Listeria通过阻断吞噬体和溶酶体之间的融合并破坏液泡的膜来逸出这种降解。

Listerioysin,被认为是Listeria的主要毒力因子,在这个过程中发挥着关键作用。通过在膜中形成孔,它允许输入钙离子,其抑制溶酶体膜的蛋白质(lamp1),从而延迟与吞噬蛋白酶的融合。与此同时,细菌逃到细胞质。

这些不是listerioysin的唯一角色。甚至在进入细胞之前,通过李斯特菌合成,这种多官能毒素对细胞生理学具有许多其他影响。例如,其在细胞膜中打开的孔允许钙离子输入到细胞质和钾离子输出。细胞中钙浓度的增加具有各种后果。例如,它有助于细菌进入细胞。通过扰乱线粒体的形状和功能,它也导致中断,残酷但瞬态,细胞能量的产生。同时,降低钾浓度改变宿主细胞基因的表达程序(我们将回来)。

最后,Listerioysin的一些效果独立于离子流。在未感染的细胞中,一个小蛋白质,命名 相扑, 在许多细胞蛋白上嫁接;这种修改 - 或Sumoylation - 破坏某些蛋白质的位置,它们与合作伙伴互动的能力,或者它们的稳定性。在感染期间,Listerioysin触发了负责细胞蛋白的雄性雄性的酶的降解,导致宿主蛋白的一般“渐压缩”,能够改变其功能。

让我们返回小区中的Listeria周期。一旦进入从膜泡沫释放的细胞质中,细菌会暴露于与外部遇到的环境的环境条件。它通过改变其基因的表达程序来适应它。它开始产生(或过度产量)其大部分毒力因子(Listerioysin,磷脂酶,也是其他蛋白质这样的acta和Inlc,我们将回到其中)以及加强其墙壁的分子,并改变其进口营养的机制。这些变化使其根据新的能源来修改其新陈代谢在细胞质中的使用。此外,通过这种新的阿森纳,它将细胞质蛋白转移到其优势,同时对抗其宿主的防御机制。让我们看看如何。

肌动蛋白彗星向前移动

它绕过的第一个障碍是通过在细胞外介质中循环的抗体识别:这些抗体引发了中和检测到的病原体的免疫反应。 Listeria通过进入细胞并殖民化组织来避免它们。

为了在细胞内移动,由于其表面的蛋白质,李斯特菌再次使用细胞骨架的成分:Acta。通过染色细胞蛋白,acta rencuit在细菌的一端注入肌动蛋白的聚合所需的分子设备(参见相反的盒子)。特别地,acta刺激ARP2 / 3的功能,一种能够通过构成它们在长丝中延长和产生叉的末端开始新细丝的细胞复合物的功能。通过延长,肌动蛋白细丝形成一种彗星,通过细胞质推动细菌:长丝在整个覆盖的壁上产生压力,这会推进细菌。当肌动蛋白彗星支持它遇到的细胞元件时,细菌进步。

当细菌遇到电池的膜时,由肌动蛋白彗星施加的推力足以使膜向外变形,或朝向相邻的电池变形。被两个膜包围,细菌进入新的细胞,并且循环再次开始。从属于细胞细胞,没有受感染的细胞破裂,李斯特菌仍然是安全免受细胞外培养基中循环的免疫防御。

细菌遇到的其他障碍是细胞内的。该组织制定了各种手段,识别和打击病原体 - 细菌和病毒或原生动物 - 感染细胞。 Listeria使用几种策略来限制这些防御的实施。首先,它从主机监控系统中保护自己(见图2和3)。

一些细菌成分被宿主受体被认为是危险信号,并引发非特异性免疫应答。例如,细菌被由聚合物,肽聚糖组成的刚性壁包围;液泡,溶菌酶的酶,攻击这种壁,释放由先天免疫(非特异性)的哨兵分子识别的片段。然而,李斯特菌,PGDA和OAATA的两种酶改性肽聚糖的化学成分;这些修改可防止溶菌酶识别壁,从而降低其降解,这增加了细菌的抗性,并避免了免疫系统识别。

在感染细胞的细胞质中,Listeria面临第二个监测障碍:自噬。当细胞在其细胞质中检测到异物时,它用液压 - 一种自噬膜围绕它。类似于巨噬细胞的吞噬体,这种自动磁质体的含量通过滤皮融合而降解。然而,李斯特里亚经常逃脱自噬。 Acta和另一种蛋白质,INLK,通过招募诱发肌动蛋白的聚合机械之一,另一个名为Vault的大颗粒(哪一个不知道细胞中的角色)。因此隐藏在一层细胞成分中,细菌无法对自噬作用者无法进入。

这些不同的隐藏细菌的机制是不完美的,身体的免疫应答仍然存在。受感染的细胞的检测到病原体触发,其中包括分子的产生和释放,细胞因子充当报警信号。这些细胞因子增强了周围细胞的防御,并吸引了扮演各种功能的非特异性免疫细胞:破坏受感染的细胞,消除细胞和细菌碎片,并刺激获得的免疫应答(具体,与先天免疫反应相反)。后者主要由细胞毒性T淋巴细胞代表,特别是破坏了李斯特菌感染的细胞。然而,细菌通过Listerioysin保护它,触发细胞凋亡,即自我毁坏程序,这些淋巴细胞。

转移基因的表达

在对抗宿主的免疫反应的斗争中,李斯特里亚享有第三级行动:它秘密在细胞上的几个分子中,“海盗”细胞的遗传程序,从而控制细胞因子或其他防御分子的产生。

激活先天免疫应答(非特异性病原体)的主要途径取决于因素 NF.k b。在没有感染的情况下,该蛋白质保留在细胞质中。在histeria感染期间,细菌化合物被宿主细胞的哨兵分子识别。几个分子反应的级联导致转移 NF.k b 在核心中,它触发了许多基因基因的表达,特别是那些编码细胞因子的表达,这刺激了防御。两个李斯特菌毒力因子加强了这条路线:inlb,通过绑定到C-Met接收器,触发许多级联重编程,包括激活 NF.k b ;活跃的listerioysin也 NF.k b (见图3).

然而,Listeria实施了抵消免疫防御激活的其他机制。 IT秘密,INLC的内部加强了封存 NF.k b 在细胞质中,限制了细胞因子的产生。此外,Listerioysin模块模块宿主某些基因的表达。我们已经看到膜孔的形状导致细胞内浓度降低。通过仍有待阐明的机制,这种减少改变了所称组蛋白的细胞核蛋白,与股线密切相关脱氧核糖核酸 形成更紧凑的结构:染色质。在这些化学蛋白的化学修饰的影响下(磷酸化,乙酰基,甲基化......),染色质的结构在本地打开或关闭,这会影响量RNA. 由某些基因产生的信使,并改变细胞的操作程序。因此,Loide Lieolysin降低了涉及细胞免疫应答的几种基因的表达到感染。

最近更新了用于表达宿主基因的另一个贪污策略。这涉及李斯特菌,LNTA和细胞蛋白的毒力因子, BAHD.1.位于核心, BAHD.1在某些基因的调节区域中锁定染色质,压抑它们的表达。当细菌在宿主细胞中分泌LNTA时,这种小蛋白质进入核心,与之相互作用 BAHD.1并阻止抑制特定类别的免疫基因。由于仍然误解,这种免疫反应的点增加似乎对细菌有利。因此,在感染的不同阶段,Listeria能够在一个方向或另一个方向上调制他的主体的防御程序的优势。

由于它在感染期间设置的多种殖民化和隐藏策略,李斯特菌单核细胞增生在体内持续存在,通过免疫识别机制不受注意。它可以感染许多细胞类型,包括移动细胞(免疫细胞,例如巨噬细胞和树突细胞),从而在整个身体中传播。通常,患者不会显示几天甚至几周的任何症状,在此期间无疑是生长和消除细菌之间的平衡。然而,致病细菌和其宿主之间的平衡有时朝向急性形状朝向急性形状,最常见于老年人或免疫功能性的受试者。在某些情况下,这种均衡导致败血症:身体的一般感染伴随着炎症反应的运行。在其他情况下,细菌管理以越过保护脑的障碍,触发脑膜炎或脑炎,或保护孕妇中的胎儿的障碍。

在治疗中使用histeria?

Listeria.的显着能力转移它感染的细胞功能使研究人员能够探索许多基本的细胞过程,远远超出传染性机制和保护手段。因此,acta研究显示了ARP2 / 3复合物及其在细胞运动中的至关重要。 LNTA研究还导致了染色质因子的发现和深度表征 BAHD.1.最后,李斯特里亚在细胞中的输入机制研究有助于了解不同内吞作用作用者允许细胞捕获和将细胞外颗粒捕获到细胞质的作用。

也许我们甚至会将有一天远离Histeria单核细胞化对我们的优势。对李斯特菌的免疫反应的特殊性是主要恢复淋巴细胞 T 细胞毒性。但身体通常不会产生淋巴细胞 T 细胞毒性对其自身细胞,甚至恶性,因为它们不被认为是异物。此外,几个团队正在开发转基因李斯特菌菌株,分泌特定的癌细胞分子,以设计针对某些癌症的疫苗。

这些细菌缺乏病原体会感染身体短时间,然后将被淘汰。与此同时,他们会刺激淋巴细胞的生产 T 细胞毒性,其识别和破坏用李斯特菌细菌感染的细胞被修饰为癌细胞。例如,正在开发中表达阶段的病毒李斯特菌素,以在先进的肝癌中产生转移酶疫苗。在此时在肿瘤细胞表面上强烈表达,并且在健康细胞表面上几乎没有,中培素将有助于淋巴细胞 T 由改性李斯特菌激活的细胞毒性以特异性地破坏肿瘤细胞。

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