生物化学

阐明了胰岛素及其受体的相互作用

胰岛素与其受体相连的三维结构的描述为糖尿病的治疗开辟了新途径。

Marie-Neige鞋匠

胰岛素如何与细胞表面的受体结合?澳大利亚,捷克和美国的生物化学家刚刚回答了这个问题,在糖尿病的治疗中至关重要。澳大利亚维多利亚州沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的约翰·门汀使用晶体学技术,俄亥俄州克利夫兰的凯斯西储大学的乔纳森·惠特克及其同事描述了该复合物的结构。由胰岛素和部分受体形成。因此,他们证实了相互作用改变了两个分子的构象。

胰岛素通过参与肝脏,脂肪组织和肌肉中营养物质的使用和储存,在代谢的调节中起着基本作用。当激素与其受体结合时,它会触发信号传导级联,导致摄入的葡萄糖进入细胞并将其转化为能量。糖尿病是由胰岛素的分泌或作用缺陷引起的,这会导致高血糖症,并带来严重后果(视力丧失,神经受损,肾功能衰竭,高血压,心脏病发作等)。如果胰岛素作用机理的主线是众所周知的,级联反应的触发就少得多:生物学家怀疑这是由胰岛素结合过程中受体结构的重排引起的。胰岛素,但缺乏对复合物的构象研究来确定这一点。

但是,由于胰岛素的结构是在1969年通过X射线晶体学确定的,因此没有人成功地在原子尺度上描述激素及其受体的相互作用……直到这项工作为止。生物化学家将人或牛胰岛素的四种复合物结晶化,并在相互作用中参与了受体的一个区域,并在实验室中进行了合成,然后将这些复合物的结构(通过X射线衍射分析)与胰岛素和独立的接收器。这项研究不仅允许他们证明结合会改变两个分子(胰岛素和受体)的结构,而且这种修饰涉及构象的改变,这可能在受体的胞内部分的激活中起作用,而不是纳入研究。巴黎科钦研究所的研究主管塔里克·伊萨德(Tarik Issad)评论说:“这项研究似乎非常具有描述性,但具体地看到结合和构象变化为受体及其伴侣的研究提供了新的亮点,”并可能开辟新的研究途径。 ”

发现的胰岛素受体复合物的结构使我们可以更好地了解某些糖尿病的发生机制,该机制与编码胰岛素的基因的突变有关。这解释了为什么与这些突变相关的胰岛素异常会导致疾病的发展:作者证实了由这些突变产生的胰岛素变体在与胰岛素受体结合的关键位置上表现出变化。 ,从而破坏了互动。

这项研究还为改善糖尿病治疗提供了新途径。根据公共卫生监视研究所的数据,2009年,法国有290万人接受了针对其中一种或其他形式的糖尿病的治疗。无论是补偿胰岛素分泌缺陷(I型糖尿病)还是降低胰岛素产生的效率(II型糖尿病相关的胰岛素抵抗),治疗通常涉及每天对合成胰岛素进行修改以优化其药代动力学特性。由于未修饰的胰岛素不是很有效,因此使用的类似物旨在通过几天内达到血液中胰岛素的基础水平或模仿激素的活性峰值来改善注射性能。饭后发生。对复合物结合的精确描述可以帮助改善这些类似物,甚至可以开发仅由激活受体所需的激素区域组成的胰岛素替代物。足够小,它们可以不注射而以较小的量给药。

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