生物化学

卟啉:生命的色彩

卟啉是生物色素,是生物中必不可少的分子。他们的研究涉及医学,农学或光伏领域。

弗兰克·达扬(Franck Dayan)和埃米莉·达扬(Emilie Dayan) 对于科学N°423
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在远古时代,希腊人从骨螺(Murex)家族中收集贝壳,然后从中提取出一种紫色颜料,用于染色织物。今天希腊词 卟啉 ,意思是紫色,得名于自然界中最丰富的颜料,即卟啉。这些环状分子既可以在动植物中产生,甚至可以在某些细菌中产生,它们用于组成生命必需的元素。

植物卟啉与镁离子相连,形成叶绿素,对光合作用至关重要。动物卟啉与铁离子结合形成血红素,这是许多金属蛋白功能所必需的基序:红细胞血红蛋白的血红素可确保血液中氧气和二氧化碳的运输,它还是其他蛋白质的血红素,它支持细胞呼吸(细胞中能量的产生)中的电子传输链,或有助于许多酶的催化活性。卟啉与镍结合形成辅酶 F430,它在细菌代谢甲烷中起主要作用。最后是维生素 B12是由微生物(细菌,真菌,藻类)产生的,是钴与卟啉衍生物的结合产生的。

来自卟啉的所有这些分子(称为金属卟啉)均基于相同的方案:环-卟啉-内嵌有金属离子。每种都是颜料:它吸收可见光,从而使包含它的细胞具有颜色(绿色代表叶绿素,红色代表血红蛋白,黄色代表辅酶) F430,紫色为维生素红色 B12)。由于它们在几乎所有生物中的关键作用,因此有时被称为生命的色彩。

它们的普遍性使它们成为医学,农业和可再生能源等众多领域研究的主题。在人类中,卟啉合成异常会导致严重的疾病,即卟啉症。他们的研究旨在更好地诊断和治疗这些遗传疾病。在植物中,农学家开发了除草剂,它们通过破坏卟啉的合成来杀死有害植物。利用卟啉的光子特性的其他研究旨在开发光疗法或光伏电池。

卟啉症,遗传疾病

卟啉和除草剂发挥相同的作用:卟啉合成途径的破坏。从一个活着的王国到另一个活着的王国,这非常相似,这表明它是在进化的早期建立的。卟啉形成所谓的四吡咯环(粗制 C20H14N4),是在生物合成途径(包括几个步骤)中由前体组装而成的。卟啉的第一个前体在动植物之间是不同的,但是它们趋向于形成所有生物界所共有的化合物,d-氨基乙酰丙酸或 。后续步骤是通用的 (见图2)。最后一个常见步骤是由原卟啉原氧化酶(也称为原卟啉原氧化酶)催化 原型 氧化酶基因。它导致原卟啉的形成。

然后在该卟啉的中心插入金属离子,使其具有生物学功能。 (请参阅第69页的方框). Cette ultime étape est propre à chaque fonction : une enzyme spécifique catalyse la liaison des ions métalliques (fer, magnésium, cobalt ou nickel) à la 原型 porphyrine et conduit à la formation de 血红素 , de la chlorophylle, de la vitamine B12 或辅因子 F430.

在人类中,血红素生成异常会导致卟啉症。血红素在肝脏和骨髓中-线粒体中发生细胞呼吸的细胞器中合成。这些分子大多数形成红细胞的血红蛋白。当生物合成途径的一种酶不起作用时,卟啉的前体(颜色为红紫色)通常在封闭阶段的上游积聚在细胞中。这是造成卟啉症的原因。

On a détecté de tels dysfonctionnements associés à chacune des étapes de la synthèse de 血红素 (请参阅第71页的方框)。遗传上,它们是由于编码相应酶的基因突变所致。因此,根据突变的酶描述了八种类型的卟啉症。根据症状将其分为两组:皮肤卟啉症和急性卟啉症。

皮肤卟啉症在光照下会引起肿胀和瘙痒,并可能发展为皮疹和水疱。急性卟啉症会影响神经系统,精神疾病的范围从情绪障碍到严重障碍以及疼痛,肌肉麻木和呕吐。急性卟啉症汇集了三种相当相似的罕见遗传疾病:急性间歇性卟啉症,遗传性结肠卟啉症和杂斑卟啉症(或混合性卟啉症)。这些卟啉症患者的急性症状可能在触发因素(药物,压力)的作用下出现。与重金属(铅中毒是一种),多卤代芳烃(一种环境污染物)和重金属接触后,也可能发生与遗传因素无关的急性卟啉症。干扰卟啉途径的其他化合物。

斑紫菜与缺乏 原型 氧化酶基因。患有这种疾病的人携带的这种酶的基因等位基因不足,从而使其活性降低到正常水平的一半。它们同时表现出神经精神症状和皮肤损害,与慢性光性皮炎(皮肤对光的敏感性)以及粪便中较高浓度的卟啉有关。

携带这种缺乏等位基因的个体中约四分之三保持无症状并过着正常的生活,但应避免暴露于强光,某些药物或压力下,这可能会引起癫痫发作。少数患有这种疾病的人通常会完全康复,并且随着年龄的增长癫痫发作会减少。但是,急性发作有时非常严重。当前的研究旨在预防它们并开发靶向基因疗法。

吸血鬼工厂

在植物中,大多数卟啉症没有引起注意,因为受影响的植物不太可能存活。然而,美国密苏里大学的胡功社和他的同事们最近鉴定了一个名为Les22的玉米品系,该玉米品系暴露在光线下后会在其叶子上显示出病变。他们克隆了Les22,然后对其基因组进行了测序,并确定了突变的基因。它编码尿卟啉原脱羧酶,一种参与动植物卟啉合成的酶。在人类中,尿卟啉原脱羧酶突变与焦卟啉单胞菌有关,由于尿卟啉原的过度积累,表现为皮肤病学损害。 Les22玉米的基因被突变的叶子是光敏的-某些人类卟啉症的特征。因此,一些生物学家将这种玉米称为吸血鬼植物。

如果这种异常现象对人类造成困扰,那么事实证明它们在农艺学中非常有用,在农艺学中,大量研究旨在开发有效的除草剂,以杀死对农作物有害的植物。除草剂是抑制目标分子功能的小型化合物。为了找到这样的化合物,制造商已经合成了成千上万的候选分子,测试了它们对植物的影响并选择了导致植物死亡的分子。其中,他们确定了低浓度活性的除草剂,这些除草剂在光线下会导致叶子迅速变色和干燥:叶子呈杯状,皱巴状,呈古铜色并坏死。

受卟啉症启发的除草剂

1964年,基于这种原理的第一种除草剂硝基苯酚被引入。最初,这种除草剂被用于巴西的大豆和甘蔗作物。早在1969年就已确定这些除草剂在光照下具有活性。但是直到1980年代末,美国国立农学研究所的Michel Matringe( 因拉 ),在第戎(Dijon)和他的同事们发现,由于被识别为原卟啉的光动力色素(被光激活)的积累,细胞膜丧失了完整性。

该结果表明原卟啉合成下游的生化步骤被抑制。但是,没有一种酶被证明是这些除草剂的目标。然而,在卟啉生物化学家的帮助下,Matringe先生和他的同事们将由卟啉活性不足引起的原卟啉的积累联系起来。 原型 gène oxydase chez Homme (dans la porphyrie variegata). Ils ont ainsi prouvé que les herbicides de la classe des diphényl-éthers, tel le nitrofène, inhibent le fonctionnement d'une des deux formes de l'enzyme végétale. Les végétaux produisent en effet la 原型 氧化酶基因有两种形式,一种位于叶绿体(发生光合作用的植物细胞的细胞器)的外膜中,另一种位于线粒体中。除草剂抑制酶的叶绿素形式,导致原卟啉在细胞中积累。

这是一种特殊情况,其中酶的抑制导致其催化的反应产物而不是其前体的积累。这种明显的悖论与以下事实有关:卟啉前体在细胞内的定位发生了改变。在杂色性卟啉症的人中,当 原型 氧化酶基因被抑制时,原卟啉的前体原卟啉原积累。在植物中,过量的原卟啉原原通过叶绿体的外膜扩散到细胞质,在那里积累并在没有酶的情况下自发地转化成原卟啉,而氧气和光的作用 (见图3).

所产生的原卟啉具有很强的光动力作用:在光的存在下,它会产生可与细胞膜中的脂质反应的活性氧(例如单线态氧,一种氧分子的激发形式)。 (它们被过氧化)。其脂质被降解,膜失去完整性,并释放出化合物(乙烷,乙烯和丙二醛)。细胞膜的这种降解是造成叶子损伤的原因。此外,观察到叶绿素的合成被阻止,叶绿体变色和光合作用的抑制。

二苯醚类除草剂也会在本应保护的已处理农作物的叶子上造成损害,但这些植物很快恢复,因为它们会迅速降解释放的除草剂或原卟啉,或者像水稻一样产生抗氧化剂分子的数量。

对这些除草剂的抗药性开始显现。水麻生物型 (A菜) 最近已确定有抗药性。这些生物型可抵抗几类抑制作用 原型 氧化酶基因。原卟啉在细胞中的积聚较少,从而减少了对膜的损伤。这种抗性与基因的特异性有关 PPX2L,在这些大麻生物型中,其编码的线粒体形式 原型 氧化酶基因。这种形式不是除草剂的主要目标。但是,该基因带有将酶导向线粒体和叶绿体的延伸。

美国伊利诺伊大学的Patrick Tranel及其同事发现该基因缺失 PPX2L 一个编码氨基酸活性必需序列的序列 原型 氧化酶基因,名为 甘氨酸 -210。在植物中,酶的功能性线粒体形式由两个松散连接的亚基组成。每个子单元都有三个区域 (见图4) :一个结合至底物,第二个结合至线粒体膜,第三个结合至氧化还原因子黄素腺嘌呤二核苷酸( 时尚 )。这是 原型 氧化酶基因,含有该酶的活性位点。氨基酸是这个活性位点的核心 甘氨酸 -210已消失。然而,这种氨基酸起着双重作用:一方面,它参与酶催化的反应原底物原卟啉原在酶上的定位。另一方面,它通过施加底物和因子之间的距离来控制催化效率 时尚 -共同引导酶促反应。

由于氨基酸的抵抗力

与我的同事一起,我们发现这种缺陷并不会降低对原卟啉原或 时尚 ,但会降低酶的催化效率。但是,它也降低了除草剂对 原型 氧化酶基因,补偿了催化效率的下降。因此,单个氨基酸的缺乏足以深刻修饰其氨基酸的构象。 原型 gène oxydase, car cet acide aminé stabilise Hélice de la sous-unité catalytique de l'enzyme. L'absence de l'acide aminé réduisant la taille de la poche où se lient le substrat et le facteur  时尚 ,应该有可能通过生产较大的除草剂来抵消这种抗药性,而这种除草剂会占用更多的土地。这样的分子已经在其他地方开发,但是尚未在水麻的抗性生物型上进行测试。

自1980年代以来,在许多国家(包括欧洲)都禁止使用硝基芬,因为在动物(小鼠和大鼠)中,一些研究表明,摄入其会增加罹患癌症的风险,并且展览 在子宫内 可能会导致心脏和肺部畸形,以及呼吸窘迫。另一方面,研究抑制其他除草剂对环境和健康的影响 原型 氧化酶基因表明毒性低。在动物中,只有高剂量摄入才会产生卟啉样症状。

甚至已经提出将这些分子用于通过光疗法治疗肿瘤。在实践中,生物化学家宁愿使用卟啉本身。动态光疗通过激活光敏化学试剂来杀死靶细胞,是治疗某些癌症(食道癌,肺癌,皮肤癌,膀胱癌,前列腺癌等)或非恶性肿瘤的新兴替代策略。光。

De par leurs propriétés photosensibles et leur production naturelle chez Homme, les porphyrines sont des candidats séduisants. À l'Institut Curie (Paris), notamment, Philippe Maillard et ses collègues du groupe Chimie des porphyrines et photothérapie ( umr  176 cnrs )设计和合成用于光疗的新型卟啉衍生物。实际上,已知的衍生物具有几个缺点:低的肿瘤选择性,有限的光吸收,副作用。这个想法是将化学实体(化学基团,纳米粒子)连接到卟啉环上,该环将靶向肿瘤细胞,促进治疗后机体消除该化合物,甚至更好地吸收光。

柔性光伏电池

卟啉的光子特性还用于开发基于柔性染料的光伏电池,其原理类似于光合作用。洛桑联邦理工学院的米歇尔·格雷泽尔(Michel Graetzel)在20年前设计的第一批染料电池的产量太低而无法推向市场。但是最近,Graetzel用金属卟啉锌染料代替了用过的染料(钌),从而大大提高了他的细胞效率。他们的市场营销已经开始:半透明,特别是用于制造玻璃幕墙。

在所有生物中,分子(氨基酸,核酸,脂肪酸,碳水化合物)是较大结构的构建单位。卟啉环通过其组装成多个分子的能力可以发挥相似的作用。我们可能还处于婴儿期才开始利用其物理特​​性。它们甚至被认为在制造用于计算机的电子芯片中用作电子载体。

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