生物化学

巴里ère qui protège le cerveau

生物学家正在研究如何制作血脑屏障,以保护大脑免受某些药物可渗透的病原体的侵害。这可以改善各种疾病的治疗。

格特·弗里克 脑和精神障碍N°55
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1965年。研究人员成功地将整个手术团队和一个特殊的胶囊缩小到微观尺寸,然后将它们注入患者的血液中。医生的任务是清除大脑中的危险血块。然后,乘员开始在人体内部进行一次壮观的旅程,并与时间赛跑。最后,医生们实现了他们的目标:拯救病人。

这次远征人类的史诗使电影《神奇之旅》的观众激动不已。如今,科学家们确实设想了类似的壮举。它们将活性物质结合到微观载体中,并像生物技术潜艇一样将其从血液传递到大脑。这些颗粒所面临的挑战是穿越血脑屏障-一种将大脑与身体其余部分分开的几乎不可逾越的屏障。

德国医生保罗·埃里希(Paul Ehrlich,1854-1915)发现了这种屏障存在的第一个迹象。 1885年,为了使细胞和组织在显微镜下可见,他测试了不同的染料。他用靛蓝衍生的染料苯胺来做到这一点:动物组织样本染成蓝色-除了大脑和脊髓仍然是无色的。

保护大脑

如果埃里希对此结果感到惊讶,那么我们现在知道血脑屏障将中枢神经系统与血液隔离开来。它可以防止异物,潜在的有毒分子或病原体进入大脑和脊髓。此外,它还可以保护脑细胞免受激素和神经递质浓度的变化以及酸度(或p h)一些血。因此,大脑的化学平衡得以维持,精确调节的离子介质可确保神经元之间信号的完美传输。

约有1000亿条非常细的血管,毛细血管穿过大脑。在成年人的大脑中,它们的累积长度约为600公里。毛细的毛细血管内衬有所谓的内皮细胞。它们的直径约为0.5微米,比肠壁上皮细胞的厚度薄约50至60倍,并且排列方式也大不相同。在人体的其他部位,排列在血管内的细胞之间的小空间可以交换水和溶解在水中的物质。相反,血脑屏障的内皮非常致密,并且细胞通过紧密的连接彼此紧密结合。蛋白质带围绕细胞并阻断所有间隙。没有分子或病原体可以通过紧密连接挤压。内皮密封脑中的毛细血管。

科学家们已经知道血脑屏障的结构已有50多年的历史(请参见第68-69页的方框)。除了解剖学上的特点外,血脑屏障细胞还含有许多新陈代谢酶,而线粒体(产生细胞能量的细胞器)的线粒体比其他血管多十倍。这是特别活跃的新陈代谢的迹象。除了将中枢神经系统与血液分开的包装的不渗透性之外,主动的运输机制还确保可以大量选择可进入大脑的物质。

实际上,血脑屏障并不能紧密地密封中枢神经系统,因为如果要保护它,它还必须将营养传递给脑细胞。长期以来,人们认为小的亲脂性物质(可溶于脂肪)可以毫无障碍地越过障碍。其中包括氧气和二氧化碳,还有诸如酒精,尼古丁,海洛因或摇头丸之类的毒素。

生物化学家认为,分子越小且亲脂性越强,它越容易通过内皮扩散。但这不是那么简单:所有低分子量物质中约有98%被屏障阻挡,即使它们很小且亲脂。此外,太大而无法穿过密集铺砌的细胞屏障的小间隙的分子必须到达大脑,例如葡萄糖,氨基酸,核酸,维生素和激素。因此,血脑屏障需要特定的机制来控制进入大脑并确保重要物质的运输。

我们现在知道,在血脑屏障中发现的蛋白质中有10%至15%是转运蛋白。在将物质排入不应进入的血液的外排泵与允许其他物质进入并输送到中枢神经系统的泵之间有区别。

输送机级外排泵 美国广播公司 (来自英语 atp 装订盒)要经过非常复杂的检查。脑毛细血管中存在的每种泵的拷贝数除其他因素外,还取决于生物体所接触的毒素的性质和浓度。在内皮细胞膜中,有一些受体可以识别进入的异物并接管它们。受体的识别激活了防御链:转运蛋白 美国广播公司 产生的酶以及破坏和消除入侵者的代谢酶。

最著名的外排泵是糖蛋白 p。该蛋白于1976年在小鼠中发现,然后在十年后在人类中发现。但是它的功能是偶然发现的:兽医用抗寄生虫药伊维菌素治疗狗。经过这种治疗,他们都病了。他们遭受协调不力,迷失方向,发抖,呕吐,流涎很多-神经毒性作用的症状。高剂量的药物杀死了他们。

2001年,美国普尔曼华盛顿州立大学卡特里娜·梅利(Katrina Mealey)团队的兽医发现,狗-这适用于某些犬种-没有糖蛋白。 p 由于遗传缺陷。两年前,来自阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的分子生物学家阿尔弗雷德·申克尔(Alfred Schinkel)观察到,经过基因改造的小鼠不再表达糖蛋白 p 给予伊维菌素时死亡。

2001年,我们来自海德堡大学药理与分子生物技术研究所的研究小组能够证明糖蛋白 p 相对于伊维菌素的分子,它的行为实际上就像一个“弹跳器”:我们已经在完整的猪脑毛组织中观察到该蛋白质会主动排斥进入细胞外的毒素。

脑“保镖”

但是这种有效的保护措施有缺点。因此,抗癌化学物质被转运蛋白排出。 美国广播公司 因此,很难在大脑中达到目标。这就是为什么一些脑瘤难以治疗的原因。尽管恶性脑肿瘤很少见,但在儿童中,它们是继白血病之后最常见的癌症。

尽管靶向化学疗法已大大提高了治愈许多癌症的可能性,但治疗脑癌的进展仍然非常有限。当携带者时,医生和科学家们很无奈 美国广播公司 防止活性物质穿过血脑屏障,甚至在癌细胞外部排斥它们。因此,我们必须成功停用这些保护机制。

我们可以想象灭活糖蛋白 p 使用抑制剂。后者与外排蛋白结合,该外排蛋白不能实现其“保镖”的功能。 2002年,我们与德国雷根斯堡大学药理研究所的Armin Buschauer合作,尝试用紫杉醇(一种用于化学疗法的物质)治疗患有脑肿瘤的所谓裸鼠。我们已经灭活了糖蛋白 p 使用抑制剂 掌上电脑-833。紫杉醇不仅可以到达动物的大脑,而且啮齿动物对治疗的反应更好。

其他研究人员不是暂时至少暂时阻止转运蛋白,而是尝试激活它们。我们知道糖蛋白 p 和另一个载体 美国广播公司,命名 bcrp参与消除淀粉样蛋白β肽(存在于阿尔茨海默氏病患者大脑中的老年斑的成分)的清除。在正常情况下,这种代谢产物会不断从大脑中清除掉,并受到照顾,以免造成脑损伤。阿尔茨海默氏病患者糖蛋白过少 p,从而使淀粉样β肽积聚在他们的大脑中。

2010年,美国德卢斯明尼苏达大学的药师BjörnBauer团队成功地提高了糖蛋白的表达 p,导致从啮齿动物大脑排出的β淀粉样肽的数量增加。这为对抗阿尔茨海默氏病开辟了新的治疗方法。利福平抗生素可刺激糖蛋白的合成,也显示出 p有助于限制与阿尔茨海默氏病相关的认知缺陷,这可能是因为β淀粉样肽再次被更有效地从大脑清除了。因此,使糖蛋白失活 p 为了使药物穿过血脑屏障并不是没有风险的,特别是因为转运蛋白在其他组织中也有活性。因此,有必要找到一种分子,该分子选择性地抑制大脑中的转运系统-或开发出一种完全不同的将药物引入大脑的方式。

伴游分子

一种可能的途径是利用大分子营养,激素和神经递质进入大脑的主动转运机制。与外排泵相比,研究进行这种转移的蛋白质要少得多。然而,已经鉴定出几种蛋白质,它们可以护卫例如大脑中的糖,氨基酸或其他重要物质。最重要的运输机制是已知的。

例如,葡萄糖与它的转运蛋白特异性结合,并在细胞膜上自行护卫。其他大分子通过转胞吞作用穿过血脑屏障:它们附着在内皮细胞表面的受体上,然后细胞膜向内侵入,形成一个小囊,并自行分离。以这种方式包装的分子穿过细胞,在另一侧释放并进入大脑。例如,胰岛素和转铁蛋白就是在铁平衡中起重要作用的蛋白质。

研究人员希望利用这些运输途径通过大脑获得药物。这个想法如下:活性物质被伪装成使得血脑屏障的转运者将其误认为是一种有权进入并使其进入禁区的物质,即大脑。

这种伪装不是一个简单的伪装,因为很难欺骗运输蛋白-有时它们已经非常忙于其他物质,以致无法再接受其他乘客。例如,葡萄糖在大脑中的转运非常好。但是,如果将一种活性物质附着在葡萄糖上,结果将令人失望:这些蛋白质不再识别修饰的糖,而优选与纯葡萄糖分子结合。结果,尽管有伪装,但该物质仍然存在。

分子隐形斗篷

我们的团队与法兰克福大学的JörgKreuter合作,试图将药物包装在称为脂质体的纳米颗粒或小脂肪小球中。因此,我们建造了微型潜艇,这些潜艇应该将药理物质带入大脑。该载体应无毒,在体内易于降解。可以想到聚合物以及脂质体的磷脂,它们是人体的天然成分。另外,有必要对潜艇表面进行伪装,以免被免疫系统识别(攻击)。

最后,对于通过血脑屏障的旅程拥有正确的入场券很重要。为此,存在于球体上的抗体必须被转运蛋白的受体识别。他们依附于此并触发了进口机制-活性物质的奇妙旅程开始了。加州大学洛杉矶分校脑研究所的化学家威廉·帕德里奇(William Pardridge)发现,转铁蛋白受体的抗体可以很好地用作入场券。

1989年,W。Pardridge通过这种运输系统成功地将相当数量的抗癌物质带入了大鼠的大脑。这种成功给希望将这种载体在将来用于脑肿瘤的化学疗法。这位美国科学家将多达30,000个分子的这种物质包装在一个脂质体内。因此,他将大量药物走私到大脑中-绕过了自然运输路线,绕过了会排出活性物质的外排泵。一年后,W。Pardrige甚至用这种方法治疗了小鼠的脑瘤。

基于同样的原理-有时使用与其他转运系统结合的其他抗体-今天的研究人员将各种活性物质引入动物的大脑。在2000年,W。Pardridge甚至用他的微型潜艇装满脱氧核糖核酸 进行基因疗法试验并将其带入啮齿动物的大脑。不仅治疗基因到达了目的地,而且脱氧核糖核酸 引入的被翻译成动物神经组织中的蛋白质。

在正确的时间到达正确的地方

这些原则是否有一天可以适用于人类还有待观察。柏市日本癌症研究中心的松村康宏团队于2004年进行的一项临床研究希望,肿瘤可以被表面经过修饰的脂质体特异性靶向。所有这些结果都是有希望的。然而,生物技术纳米潜艇上的活性物质要设法跨越血脑屏障,达到目标并有效行动,还有很长的路要走。尽管如此,在我们看来,这种方法在治疗脑部肿瘤和中枢神经系统的各种疾病方面都具有真正的潜力。

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