遗传的

是什么使我们成为人类?

将人类基因组与黑猩猩的基因组进行比较,发现了人类特有的DNA序列。

凯瑟琳·波拉德 对于科学N°382
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六年前,我加入了国际团队,致力于鉴定黑猩猩(Pan troglodytes)的基因组。作为一名生物统计学家,并对人类起源感兴趣,我渴望将人类DNA的碱基序列(字母)与我们近亲的碱基序列进行比较。这就是我们发现人类和黑猩猩共享其99%的DNA的方式。换句话说,在构成人类基因组的30亿个字母中,自人类和人类相继过去的大约600万年中,只有1500万个(少于百分之一)发生了变化。黑猩猩发散了。

但是,大约有1500万个数据库中,有一些包含使我们变得人文化的差异。我们将看到,今天,我们已经确定了将我们与黑猩猩区分开的不同DNA序列。

尽管这只是人类基因组的一小部分,但探索数百万个碱基却是乏味的。为了简化工作,我开发了一种计算机程序,可以在人类基因组中搜索显示出自人类和黑猩猩脱离共同祖先以来变化最多的DNA片段。

大多数随机遗传突变不会对生物体产生任何益处或伤害,并且它们以恒定的速率积累,反映出自两个物种脱离同一祖先以来已经过去的时间。 DNA字母的这种变化频率称为“分子钟的滴答声”。

找到变异,然后找到基因

相反,加快基因组给定部分的这种变化频率是积极选择的标志,在此期间,有助于生物体存活和繁殖的突变更可能世代相传。期货。

换句话说,自人类和黑猩猩之间的分歧以来,积累了最大数量修饰的基因组区域可能塑造了人类。

2004年11月,在花了几个月的时间为美国圣克鲁斯市的加利福尼亚大学的大量联网计算机优化程序之后,我们获得了这些序列的列表,并根据它们的速度进行了分类。权力下放。然后,我们检查了一段118个碱基的DNA,我们将其命名为人类“加速”序列1或har1(对于人类加速区域1)。

借助加利福尼亚大学的“基因组浏览器”,该可视化工具将人类基因组共享数据库中的所有信息汇总在一起,我们对har1区域进行了详细研究。浏览器比较了人类,小鼠,大鼠和鸡的har1序列-已知其基因组的脊椎动物-以及先前检测到har1基因活性的实验在两个人类脑细胞样本中...即使没有人命名或研究该序列。我们可能已经发现了DNA区域,该区域是大脑中表达的新基因的一部分。

人类的大脑与黑猩猩的大脑不同,特别是它的大小,组织和复杂性。但是,导致这些变异的进化和发展机制知之甚少。也许har1可以让我们回答这个问题。

在2005年,我们通过比较har1在不同物种中的基因组区域来研究har1的进化,其中包括其他12个刚刚对其基因组进行测序的脊椎动物。直到人类出现,har1才慢慢发展。在大约3亿年前发生分化的鸡和黑猩猩中,只有118个碱基中的两个具有差异,而人类和黑猩猩之间的亲缘关系却在18个碱基之间发生了变化。对面的框)。因此,har1地区已经“冻结”了数亿年,这证明它执行了重要任务。人类随后发生的变化表明他的功能在我们的世系中发生了变化。但是这个功能是什么呢?

2005年,布鲁塞尔自由大学的Pierre Vanderhaeghen使用我们的har1 DNA序列产生了一个荧光分子标签,当har1在活细胞中被激活时,该标签会“点亮”。将dna复制到arn时。实际上,当基因在细胞中被激活时,后者首先会产生一个信使RNA副本,然后使用该RNA来合成相应的蛋白质。

因此,har1在发育过程中参与大脑皮质组织的一种神经元中具有活性,皮质是大脑的最外层折叠层。这些神经元的功能障碍会导致严重的先天性疾病,通常是致命的,被称为lissencephaly(“光滑的大脑”):皮层没有褶皱和褶皱,其表面缩小。这些相同神经元的异常也与精神分裂症在成年期的发作有关。

因此,har1区在正确​​的时间和正确的位置处于活动状态,以参与健康皮质的形成。其他证据表明,它也可能在精子产生中起作用。但是,这部分基因组如何作用于皮质尚不清楚。

折叠皮层基因

但是,我们知道har1具有不编码蛋白质的特性。几十年来,分子生物学家几乎只专注于编码蛋白质的基因,而蛋白质是细胞的基本组成部分。自从人类基因组测序以来,科学家们知道编码蛋白质的基因仅占DNA的1.5%。另外98.5%(有时也称为垃圾DNA)包含调节序列,该序列告诉其他基因何时开启或关闭,编码未翻译成蛋白质的RNA的基因以及具有其他功能的DNA数量,科学家刚刚开始了解。

2006年,来自加利福尼亚大学圣克鲁斯分校的Sofie Salama,Haller Igel和Manuel Ares表明har1区域编码了未翻译的rNA。实际上,人类har1区由两个重叠的基因组成。两个基因共有的har1序列产生新的rna结构,从而为已知的六个编码rna的基因增加了新的类别。

六个主要簇包含1,000多个不同的编码rna的基因家族,每个家族都以产生的rna的结构和功能来区分。 har1还是RNA编码序列的第一个例子,该序列似乎已经过阳性选择,也就是说,其突变使生物能够生存和繁殖,并且传给了后代。因此,har1不仅仅是一块垃圾DNA。

比较其他物种的整个基因组,也使我们了解了为什么人类和黑猩猩的基因组如此接近时为什么会如此不同。近年来,已经对数千种物种(尤其是微生物)的基因组进行了测序。事实证明,在基因组中发生DNA取代的位置非常重要(比改变的总数还要多)。换句话说,没有必要改变基因组的大部分来创建新物种。

由于DNA字母修饰的频率整体加快,人类没有出现在普通的人类黑猩猩祖先中。确切的说,秘密在于发生在地点上的快速变化,这些变化会导致生物体功能发生重大差异。

har1将是那些重要的地方之一。 foxp2基因也是如此,它包含我们已经鉴定出并参与语音的其他快速变化的序列之一。 2001年,英国牛津大学的研究人员表明,具有foxp2基因突变的人无法产生语音所必需的某些快速面部运动。

foxp2的特定人类序列与黑猩猩有一些差异:两个碱基取代改变了产生的蛋白质,而其他几个取代则改变了在体内何时何地使用该蛋白质。

直到2007年,德国莱比锡的马克斯·普朗克进化人类学研究所的科学家才发现foxp2基因的语音支持版本出现在原始人中。他们对从尼安德特人化石中提取的foxp2基因进行了测序,发现智人的这个绝种亚种携带了该基因的现代人类版本,这可能使其像现代人类一样清晰表达。 。目前对尼安德特人和现代人类血统何时分开的估计表明,新形式的foxp2可能已经出现在至少一百万年前。

语音基因

但是,人类语言与其他物种的语音交流之间的大多数差异,并不是由于身体的能力(例如面部运动),而是由于认知能力,特别是与大脑的大小有关。尽管灵长类动物的体型通常有大大脑,但自人类和黑猩猩的共同祖先以来,人类的大脑体积已增加了两倍多。遗传学家开始了解这种大脑大小的加速。

与大脑大小有关的基因的研究最多的例子之一是aspm。对患有小头畸形的人进行的基因研究表明,其大脑大小减少了多达70%,这使研究人员能够发现aspm和其他三个基因在控制中的作用大脑的大小(请参阅第37页的方框)。

人们认为基因组的其他区域影响了人脑的形状。除了har1区域外,我们还确定了201个其他人类加速区域(har),其中大多数不编码蛋白质,甚至不编码。因此,存在大量类似的hars,它们是调节序列,控制相邻基因的激活和抑制。

而且,位于har附近的基因有一半以上与大脑的发育和功能有关。与foxp2一样,许多这些基因的产物又调节着其他基因。因此,即使hars仅代表基因组的一小部分,这些区域的变化也可能通过影响基因网络的活动而深刻地改变了人类的大脑。

尽管遗传研究主要集中在人类大脑的进化上,但研究人员还试图阐明人体其他方面的发展方式。 har2区域是我们人类加速序列列表中的第二个,是一个很好的例子(请参阅对页的侧栏)。 2008年,一个美国研究小组表明,与非人类灵长类动物的序列相比,人类版本har2(也称为hacns1)的某些碱基差异使该区域的DNA能够控制手腕的基因活性。胎儿发育过程中的拇指;另一方面,其他灵长类动物的祖先版本不能控制相关基因。这一发现可以解释人类手中发生的形态变化,这些变化赋予了人类制造和使用复杂工具所必需的灵活性。

我们的祖先还经历了行为和生理方面的变化,使他们能够适应不断变化的条件并殖民新环境。例如,超过一百万年前的战争征服和大约一万年前的农业革命使使用富含淀粉的食物变得更加容易。但是,文化变革不足以开发这些新的可食用食品。我们的前任不得不从基因上适应它。

消化土豆和牛奶

一种这样的适应是amy1基因的变化,该基因编码唾液淀粉酶,这是一种参与淀粉消化的酶。哺乳动物的基因组包含该基因的不同拷贝,其数目在物种之间甚至在人与人之间都不同。但是,与其他灵长类动物相比,人类的amy1拷贝数高。 2007年,亚利桑那州立大学的遗传学家表明,携带更多拷贝的amy1基因的人的唾液中淀粉酶更多,这使他们能够消化更多的淀粉。因此,amy1的进化将涉及该基因的拷贝数及其DNA序列的特定修饰。

饮食适应性的另一个例子涉及乳糖酶的lct基因,该酶使哺乳动物能够消化乳糖(牛奶中的糖)。在大多数物种中,只有母乳喂养的新生儿才能消化乳糖,但是大约在9000年前(即,就进化而言)人类基因组产生的版本发生了变化。 lct基因的基因,使成年人能够消化乳糖。

修饰的lct基因在欧洲和非洲种群中独立进化,使携带者能够从家畜中消化牛奶。与世界其他地区的成年人相比,这些前牧羊人目前的成年后代在饮食中更容易耐受乳糖,尤其是亚洲和拉丁美洲,因为他们携带的乳糖不耐症灵长类动物基因的祖先版本。

lct基因不是人类仍在进化的唯一基因。已经鉴定出与祖先版本的猴子有分歧的其他15个基因;这些古老的基因在非人类哺乳动物中运作良好,但它们增加了现代人类发生某些疾病的风险,例如阿尔茨海默氏病和癌症。科学家们正在研究涉及的基因的功能,并试图确定祖先变体为何不适用于人类。这些研究将使科学家能够识别出罹患这些疾病的高风险患者。

与疾病作斗争以将其基因传递给后代是物种进化的一个常数。这种策略在人体的防御系统即免疫系统中很明显。当在人类基因组中寻找阳性选择的证据时,最好的候选者通常是免疫力相关的基因。

进化对这些基因的作用如此之大就不足为奇了:在没有抗生素和疫苗的情况下,个体基因传播最可能的障碍是感染威胁生存,并且发生在该人生子之前。促进免疫系统进化的是病原体对人类防御的永久适应,这导致微生物与宿主之间的军备竞赛:病原体进化得越多,防御系统越强。改善,导致新病原体的选择等

对抗病毒

这些战斗记录在DNA中。对于逆转录病毒,例如人免疫缺陷病毒或HIV,尤其如此,其通过将其遗传物质插入宿主的基因组中而存活并传播。人类DNA散布着这些短的逆转录病毒基因组的拷贝。这些基因组中的许多基因组来自几百万年前引起疾病的病毒,但已作为正在传播的病毒消失了。

逆转录病毒序列会累积随机突变,因此不同的副本相似但不相同。通过检查这些副本之间的差异,研究人员可以确定原始逆转录病毒感染的日期。这些旧感染的“疤痕”在宿主免疫系统的基因中也可见。

pterv1是较旧的病毒之一。在现代人类中,一种称为trim5α的蛋白质可防止pterv1和相关逆转录病毒复制。一些遗传证据表明,大约有四百万年前,pterv1流行影响了非洲的黑猩猩,大猩猩和原始人。

2007年,为了了解不同的灵长类动物对pterv1的反应,研究人员使用了黑猩猩基因组中pterv1的许多副本来重建这种古老逆转录病毒的原始序列。然后他们研究了trim5基因的版本α 在人类中,大猿可能会阻止重组病毒的活性。因此,trim5基因的单一修饰α 人类将使我们的祖先能够抵抗pterv1病毒。

但是,对一种逆转录病毒的胜利不能保证对另一种逆转录病毒的永久成功。 trim5基因的变化α 人权使对抗艾滋病毒的斗争更加困难。科学家们试图了解为什么艾滋病毒感染会导致人类而不是非人类灵长类动物患上艾滋病。

进化可以向前走一步,也可以向后退两步。有时科学研究也是如此。我们已经找到了不同的有趣候选对象来解释人类独特特征的遗传基础。一些人类特异性片段编码蛋白质,但在大多数情况下,对这些基因组序列的功能了解甚少。

全世界许多实验室目前正在进行的各种研究有望阐明我们98.5%的不编码蛋白质的基因组中发生的情况。日复一日,所有这些字母看起来越来越像垃圾桶中的东西。

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