本文是...的翻译 流氓抗体可能会导致严重的Covid-19,发表于 性质.com 2021年1月19日

药物

2019冠状病毒病严重病例背后的自身免疫?

针对身体的抗体可能会导致某些严重病例或长时间的Covid-19。

罗克珊·卡西(Roxanne Khamsi)
covid-19医院重症监护室

在Covid-19发病后一年多,许多谜团仍然存在:为什么有些人比其他人患有更严重的疾病?为什么在人体似乎清除了病毒后很长一段时间,肺损伤有时仍会继续恶化?持续数月并影响Covid-19的“长型”人的多个器官的疾病背后是什么?越来越多的研究表明,这些问题可能与人体的免疫系统错误地打开身体有关,这种现象被称为“自身免疫反应”。

在大流行早期,研究人员注意到某些人对SARS-CoV-2感染的免疫反应过强。免疫系统的信号蛋白称为“细胞因子”的产生过多,从而引起“细胞因子风暴”,从而损害人体细胞。此后的临床试验表明,某些免疫力较低的药物似乎可以降低严重形式患者的死亡率-如果在正确的时间给予。

但是越来越多的研究也凸显了“自身抗体”的作用:针对人体的抗体会攻击免疫系统的参与者或诸如心脏的器官中的特定蛋白质。美国耶鲁大学的免疫学家Akiko Iwasaki说,与细胞因子风暴不同,后者往往会导致短期的普遍性问题,研究人员怀疑自身抗体会导致较长时间的靶向损伤。

即使是健康人,也会产生自身抗体,但通常量适中,而且这些分子通常不会损害或攻击免疫系统。

然而,已知自身免疫在许多传染病中起作用。关于在Covid-19和其他感染中如何触发它的理论有多种。据说有些人容易产生自身抗体,然后在感染过程中会造成严重破坏。相反,感染会触发自身抗体的产生。如果研究人员设法阐明这一联系,它将为Covid-19后遗症和其他病毒性疾病打开治疗之门。

查找自身抗体

9月底,由纽约洛克菲勒大学的让·洛朗·卡萨诺瓦(Jean-Laurent Casanova)领导的团队(以及内克尔·芬特·马拉德斯医院和Imagine研究所的Inserm的儿科医生和免疫学家)以及科学委员会Covid-19的成员由法国政府(ndlt)建立的研究报告称,在987名严重Covid-19形式的患者样本中,有10%以上患有 攻击和阻断1型干扰素作用的抗体,通常有助于增强针对病原体的免疫反应的分子。研究人员说,这一比例是惊人的,因为在正常情况下,从一个人到另一个人,产生的抗体范围非常不同,研究对照组中没有人拥有这些抗体。让-洛朗·卡萨诺瓦(Jean-Laurent Casanova)和他的同事们还发现某些抗体在捕获Covid-19之前就已经检测到了这些抗体,这表明某些人可能具有遗传易感性。而且这些自身抗体在男性中比在女性中更为常见,这可能是导致Covid-19平均更严重地打击男性的事实的解释性因素。

早期研究表明,针对干扰素的自身抗体可能会增加传染病的风险 根据Jean-Laurent Casanova的说法,该书于1984年出版,从那以后积累了证据。但是Covid-19现在将这种联系带回了最前沿。

尚·洛朗·卡萨诺瓦(Jean-Laurent Casanova)与他的团队一起,目前正在研究40,000人中已有多少种抗干扰素的抗体,并确定其按性别,年龄和血统分布是否与严重形式的Covid-19相符。

其他小组的工作证实了自身免疫与严重形式的Covid-19之间的这种联系。 Akiko Iwasaki和她的同事们在194名患有不同程度疾病严重程度的患者和医院工作人员中寻找了多种自身抗体。 他们的学习该病毒于12月上线,至今尚未经过同行审查。该研究发现,与未感染的人相比,自身抗体对免疫系统的普遍性更高。他们确定了攻击B淋巴细胞的抗体以及一些靶向干扰素的抗体。

但是这项研究还表明,SARS-CoV-2可能触发人体产生攻击自身组织的抗体。实际上,一些受感染的受试者的血管,心脏和大脑中都有针对蛋白质的抗体。但是,Covid-19的许多长期症状都与这些器官有关。然而,尚不能确定结论,是否感染SARS-CoV-2导致了这些抗体的产生,或者以前是否存在过这些抗体。岩崎明子希望能够调查其他案件,以确定是否存在因果关系;这将需要从人们那里获取更多的血液样本,然后再被感染。

布鲁塞尔自由大学(Free University of Brussels)的免疫学家,欧洲创新医学倡议的前负责人米歇尔·高德曼(Michel Goldman)补充说,研究人员还发现了针对称为“磷脂”的分子的自身抗体。 这种类型的最大研究于11月发表的《美国癌症研究》揭示,在因Covid-19而住院的172人中,有52%患有这些自身抗体。 “这是一个真正的问题,”米歇尔•高德曼(Michel Goldman)解释说,因为某些磷脂因其在控制凝血中的作用而闻名,而这种凝血受Covid-19干扰。

本月发表的另一项研究尚未经过同行审查的,报道了Covid-19可能刺激的自身抗体的发现。纽约大学的急诊医师David Lee与该大学的微生物学家Ana Rodriguez以及其他人合作,分析了因Covid-19住院的86人的血清样本。他们寻找针对诸如膜联蛋白A2之类的蛋白质的自身抗体,该抗体有助于维持细胞膜的稳定性并确保肺中小血管的完整性。研究人员发现,在死于Covid-19的人群中,针对膜联蛋白A2的平均抗体水平明显高于轻度人群。但是,正如在其他研究中一样,尚不清楚这些自身抗体在冠状病毒感染之前是否存在。

自身抗体理论可能部分解释了Covid-19症状发作与恶化之间观察到的延迟。就像David Lee和其他人认为的那样,假设自身抗体的产生是由与病毒感染相关的细胞损伤和炎症引起的,那么自身抗体将需要几周的时间才能在体内发育。根据他的说法,这可以解释为什么在一个人出现发烧等常见症状后这么长时间对肺等组织造成许多损害。因此,自身免疫可能是导致冠状病毒从体内清除后继续发生致命伤害的真正原因。 David Lee总结道:“临床医生说,'这种病毒是如此具有破坏性,需要消除。'但病理学家认为,'我们看到的是所有这些损害,但病毒却很少。”

一个有感染力的想法

多年来,科学家已经发现了许多引起自身免疫反应的感染病例。一些工作表明,疟原虫感染可导致免疫系统攻击红细胞,从而引起贫血。引起单核细胞增多的爱泼斯坦-巴尔病毒已经与包括狼疮在内的数十种自身免疫性疾病有关。位于马萨诸塞州剑桥市的研究公司Cue Biopharma的总裁Anish Suri说,很难证明因果关系,因为尚不清楚感染是否会导致自身免疫疾病或是否由于其他原因而出现。抗自身免疫的治疗途径。

喉咙的链球菌感染是一个众所周知的例子。如果不及时治疗,这种疾病是由细菌引起的 化脓性链球菌 会引起称为“风湿热”的自身免疫反应,这种反应会攻击器官并可能导致永久性心脏损害。其他细菌也可能引起自身免疫:胃细菌 幽门螺杆菌 据信会引起称为“免疫性血小板减少性紫癜”(ITP)的疾病,其中身体开始破坏血小板。在一些患有ITP的人中,使用抗生素治疗 幽门螺杆菌 改善血小板计数,表明它们减弱了自身免疫反应。

以色列Tel-Hashomer的Zabludowicz自身免疫疾病中心主任Yehuda Shoenfeld怀疑Covid-19可能引起自身免疫疾病。在 去年六月发表的一篇文章,他带回来 2020年4月的案例研究 关于一名65岁Covid-19的妇女,其血小板计数急剧下降,因此她必须接受血小板输注。尽管没有足够的证据证明它是一种ITP,但仍有数十起与Covid-19相关的ITP病例 在科学出版物中列出.

某些人可能在遗传上倾向于对感染产生自身免疫反应。例如,有些人具有编码免疫系统蛋白HLA-DRB1的基因的变异,Yehuda Shoenfeld称其为“具有自身免疫性”是众所周知的。在已经接种了H1N1流感疫苗的人(现已停产)中,强烈怀疑相关蛋白的基因HLA-DQB1的变体由于免疫系统的攻击而具有发作发作性睡病的风险。对抗大脑中的神经元。

如果病原体的任何部分意外地类似于人类细胞的成分,它们也可以触发自身免疫反应。例如, 化脓性链球菌 运动一种“ M蛋白”,该蛋白模仿人类心脏中发现的某些蛋白质。这被称为“分子模拟”。 Yehuda Shoenfeld及其同事在2020年6月的文章中发现,SARS-CoV-2的S蛋白的许多短序列(人类病毒用于进入细胞)与人类蛋白相似。但是,其他研究人员警告说,这可能不会产生重大影响。纽约康奈尔大学的病毒学家Brian Wasik说:“这并不意味着病原体的模仿不是真实的,但是大多数模仿的案例都是通过在实验室测试病原体蛋白质对抗体的实际反应来描述的。 。 ”

根据另一种理论,由感染引起的炎症会导致免疫系统错误地将被破坏细胞的内容视为“外来”,并产生针对这种细胞碎片的自身抗体,芬兰诊断公司Te的分子生物学家兼顾问Leona Gilbert解释说。 •Ted Oy,已开发并销售一种血清学测试,以检测针对SARS-CoV-2的抗体。炎症伴随的组织损伤是机体开始自我攻击的诱因,利昂娜·吉尔伯特说:“它通过形成有利于触发自身免疫反应的条件来促进整个过程。 ”

研究过膜联蛋白A2的研究人员戴维·李(David Lee)表示,提示感染可能引起自身免疫反应的线索尚未引起足够的重视:“这应该使我们重新考虑数十种甚至数百种疾病。 ”

重新思考治疗

如果自身免疫受到威胁,无论是在严重形式的Covid-19易感性中还是在感染后果中,都可能对治疗产生影响。让-洛朗·卡萨诺瓦(Jean-Laurent Casanova)认为,对于已经存在的针对干扰素的自身免疫会增加患病风险的人,实验室和大学医院中越来越容易获得的血清学检测可以帮助识别抗体。

让-洛朗·卡萨诺瓦(Jean-Laurent Casanova)建议,如果这些人感染了SARS-CoV-2,他们可以尽快接受干扰素-β的补充,这种干扰素与其他干扰素相比,受到免疫系统攻击的可能性较小。去年11月,一项初步研究发现,吸入形式的干扰素-β似乎可以改善Covid-19患者的临床状况, 该治疗途径的II期临床试验.

干扰素治疗旨在刺激免疫系统减弱的活动。但是,如果自身抗体攻击肺部和大脑等器官,那么与它们抗衡的严厉策略就是抑制免疫系统。

甚至在注意力转向自身免疫之前,细胞因子风暴就以严重形式的Covid-19参与其中,促使研究人员测试诸如地塞米松之类的免疫抑制类固醇,或抗关节炎药物Tocilizumab和sarilumab是否可以使免疫系统“过热”。 SARS-CoV-2。世界卫生组织现在强烈建议在严重的情况下使用地塞米松,而英国在患有严重疾病的人之后使用关节炎药物 1月7日发布的临床试验的初步报告 建议他们降低重症监护病房的死亡率。

医生指出,无论这些药物是用于平息细胞因子风暴还是试图治疗自身免疫反应,都必须谨慎安排给药时间,以免干扰人体对抗SARS的斗争-CoV-2。阿尼什·苏里(Anish Suri)指出,广谱免疫抑制剂使人体更容易受到感染。他的公司正在进行临床前研究,旨在开发旨在遵循特定免疫途径而不是整体抑制免疫的分子。

地塞米松covid-19免疫抑制剂

地塞米松是一种免疫抑制类固醇,用于治疗患有严重形式的Covid-19的患者。

©Ralf Liebhold / Shutterstock

就David Lee而言,他认为如果证明针对膜联蛋白A2和其他蛋白质的自身抗体是Covid-19的结果,那么研究将这些抗体从血浆中去除会发生什么会很有趣。它。

科学家们还想阐明自身免疫性与长型Covid-19之间的联系。 “首先,我们不知道这些自身抗体是否会导致长期症状,如果持续,会持续多长时间?他们坚持多久?身体会持续生产多久?问耶鲁大学医学院的免疫学家亚伦·林格(Aaron Ring)。回答这些问题是一项复杂的工作。

免疫学家希望,对病毒感染与自身免疫反应之间联系的研究最终将为感染后患有自身免疫疾病的患者提供答案,其中长型Covid-19可能是其中一部分。这些患者非常沮丧。医生不相信他们,因此将他们转介给心理学家。能够告诉这些人他们确实有病并且知道病因将是非常有意义的。 ”

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